王紫軒，薛瓊雯，羅亦軒，蔣嘉瑞，徐書楊，楊 莉，王崢濤，丁麗麗

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨國家中醫(yī)藥管理局中藥新資源與質(zhì)量評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 201203）；2.上海中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究中心（上海 201203）

近年來，隨著人們生活節(jié)奏的加快、生活方式的改變，尤其是膳食結(jié)構(gòu)和飲食偏好行為的變化，導(dǎo)致肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病，包括高脂血癥、Ⅱ型糖尿病（type Ⅱ diabetes，T2DM）、代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）等［1-2］的發(fā)生情況，在世界范圍內(nèi)日趨嚴(yán)峻。肥胖癥的病因與能量攝入、消耗之間的平衡被打破有關(guān)，同時(shí)遺傳等因素亦被認(rèn)為在其發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［3］。近年來肥胖癥的發(fā)生率快速增長，全世界有超過10億人肥胖，其中包括6.5億成年人、3.4億青少年和3 900萬兒童［4］。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，截至2025年，大約會有1.67億成年人和兒童將因?yàn)槌鼗蚍逝侄斐山】嫡系K［4］。因此，有關(guān)肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的藥物研發(fā)迫在眉睫。

中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用歷史悠久，在治療糖脂代謝紊亂引起的代謝性疾病中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。但是，中藥的直接作用機(jī)制不明確，臨床應(yīng)用缺乏有效依據(jù)。中藥成分復(fù)雜，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，導(dǎo)致難以建立以生物效應(yīng)為導(dǎo)向的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，缺乏藥效穩(wěn)定性的保證，嚴(yán)重阻礙了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展進(jìn)程。中藥及其復(fù)方制劑中眾多成分的生物利用率偏低，其作用器官主要在于腸道。腸道的功能已遠(yuǎn)非人們最初認(rèn)知的消化器官的功能，目前已證實(shí)腸道亦是人體的內(nèi)分泌器官和免疫器官［5］。腸道是一個(gè)有著超過約1014個(gè)微生物參與其功能調(diào)控的復(fù)雜微生態(tài)系統(tǒng)，腸道菌群可消除毒素、影響藥物吸收和代謝，并產(chǎn)生諸多次級代謝產(chǎn)物影響宿主生理或病理進(jìn)程，其在調(diào)節(jié)宿主免疫、消化、內(nèi)分泌、神經(jīng)信號傳導(dǎo)功能等方面具有重要作用［6］。因此，腸道菌群與肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。中藥及其復(fù)方活性成分靶向腸道后，調(diào)控腸道菌群可能是其改善糖脂代謝及肥胖癥等代謝性疾病的重要途徑。圍繞腸道菌群與肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的關(guān)系，本文對中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群改善肥胖癥、T2DM和MAFLD等代謝性疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為中藥防治肥胖癥等代謝性疾病提供理論依據(jù)，并為靶向腸道菌群抗肥胖及其并發(fā)癥的藥物研發(fā)提供參考策略。

1 腸道菌群與肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病

越來越多的研究表明，腸道菌群和肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系，腸道菌群的失調(diào)會破壞腸黏膜屏障、增加脂多糖（LPS）釋放引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥，從而促進(jìn)全身慢性低度炎癥和糖脂代謝紊亂。Liu等［7］通過對中國肥胖人群腸道菌群的特征性分析發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體中谷氨酸發(fā)酵共生菌擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）的豐度顯著降低，與血清谷氨酸濃度呈負(fù)相關(guān)，并抑制脂質(zhì)分解代謝。Karlsson等［8］通過糞便宏基因組分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者與正常人群相比，有4種乳桿菌（Lactobacillus）的豐度增加，5種梭狀芽孢桿菌（Clostridium）的豐度降低，這些菌群組成的差異變化與調(diào)節(jié)血糖、血脂的代謝相關(guān)。

1.1 腸道菌群 人體內(nèi)環(huán)境極其復(fù)雜，腸道微生物群是其重要組成部分。腸道菌群作為一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，諸多種類的微生物密集分布，并受宿主基因型和環(huán)境因素的影響，主要分為三大類，即共生菌群、致病菌群和條件致病菌群。腸道菌群在門水平上主要分為厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、放線菌門（Actinobacteria）以及少部分的變形菌門（Proteobacteria）和疣微菌門（Verrucomicrobia），且根據(jù)腸道不同區(qū)域pH值和含氧量分布［9］。維持腸道菌群的平衡對宿主的健康至關(guān)重要。

1.2 腸道菌群促進(jìn)肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制 肥胖癥的大范圍流行促使人們積極探尋影響機(jī)體能量平衡的重要因素。腸道菌群可被視為一個(gè)獨(dú)立的內(nèi)分泌器官，與肥胖癥、T2DM、MAFLD等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)（見圖1）。Peter等［10］通過對肥胖人群和健康人群的腸道菌群進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，肥胖與擬桿菌門和厚壁菌門這兩類主要菌群的相對豐度變化有關(guān)，且肥胖人群因腸道菌群的改變從飲食中獲取能量的能力增強(qiáng)。將肥胖小鼠的腸道菌群定植在無菌小鼠和健康野生型小鼠體內(nèi)，可導(dǎo)致全身脂肪累積的顯著增加，這些結(jié)果將腸道菌群確定為肥胖的一個(gè)促成因素［11］。而特定的菌群，如雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）已被證明可以改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，減少體質(zhì)量增加和全身脂質(zhì)累積，并恢復(fù)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌［12-13］。

圖1 腸道菌群改善肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制示例

腸道菌群的分布和結(jié)構(gòu)差異會造成機(jī)體能量代謝差異，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)有利于改善肥胖人群的能量代謝平衡。腸道菌群的紊亂誘發(fā)內(nèi)毒素產(chǎn)生增加、短鏈脂肪酸（SCFAs）合成減少及膽汁酸（BAs）代謝紊亂等，促進(jìn)代謝性疾病的發(fā)展。LPS是一種來自革蘭氏陰性菌外膜的致病因子，可進(jìn)入血液循環(huán)引發(fā)內(nèi)毒素血癥［14］。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸黏膜通透性增加，內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)與脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和代謝性疾病的發(fā)展，如T2DM和MAFLD［15］。革蘭氏陰性菌豐度隨代謝功能的障礙而顯著增加，通過調(diào)節(jié)其豐度可減少LPS的產(chǎn)生，從而改善糖脂代謝紊亂［16-17］。此外，SCFAs在糖脂代謝中也發(fā)揮重要作用。盲腸和結(jié)腸中的腸道菌群通過發(fā)酵將碳水化合物轉(zhuǎn)為機(jī)體能量，產(chǎn)生SCFAs（醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等）和其他代謝產(chǎn)物；SCFAs可刺激腸道L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和酪酪肽（PYY），促進(jìn)脂肪組織瘦素（leptin）的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)胰島素釋放及能量代謝，進(jìn)而改善肥胖相關(guān)的代謝紊亂［18-19］。BAs作為調(diào)控糖脂代謝的重要信號分子，其合成、代謝與腸道菌群的調(diào)節(jié)作用緊密相關(guān)。腸道菌群的變化影響次級膽汁酸的合成，進(jìn)而通過腸道和肝臟等組織中法尼醇X受體（FXR）、G蛋白偶聯(lián)受體膽汁酸受體1（GPBAR1）級聯(lián)信號通路發(fā)揮調(diào)控糖脂代謝的功能；同時(shí)，具有抗菌活性的BAs與腸道菌群相互作用，抑制細(xì)菌在腸道內(nèi)的定植和生長，從而改變腸道菌群結(jié)構(gòu)［20-22］。腸道菌群是誘導(dǎo)肥胖癥等代謝性疾病的重要因素，探索腸道菌群與宿主糖脂代謝間的相互作用對調(diào)控體內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)、改善代謝性疾病具有重要意義。

2 中藥調(diào)控腸道菌群改善肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的機(jī)制

多項(xiàng)研究表明中藥及其復(fù)方可通過調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，改善腸黏膜屏障或者調(diào)控內(nèi)源性功能分子的釋放，從而改善糖脂代謝紊亂。中藥調(diào)節(jié)腸道菌群影響糖脂代謝主要是通過調(diào)控分解黏蛋白的菌群［如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）］、具有抗炎作用的有益菌群［如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和羅氏菌屬（Roseburia）等］、產(chǎn)生LPS和SCFAs的菌群［如丁酸弧菌屬（Butyrivibrio）、雙歧桿菌（Bifidobacterium bifidum）、巨球型菌屬（Megasphaera）等］的豐度以及攜帶膽鹽水解酶（BSH）的菌群（如乳桿菌、雙歧桿菌等）的豐度，改善腸道黏膜完整性和保護(hù)腸道屏障功能［23］，改善內(nèi)毒素血癥和炎癥反應(yīng)［14］；中藥還可調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度，提高短鏈脂肪酸的水平［24-25］，促進(jìn)腸上皮L細(xì)胞釋放GLP-1［26］，或影響B(tài)As及色氨酸等功能代謝分子的產(chǎn)生而調(diào)控下游信號通路［27-28］。靶向腸道菌群治療肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的作用機(jī)制研究已成為中藥研究的重要方向。

2.1 中藥干預(yù)腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)源性功能代謝分子介導(dǎo)的代謝獲益作用

2.1.1 脂肪酸 SCFAs（醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等）主要通過腸道菌群的厭氧發(fā)酵產(chǎn)生，在調(diào)節(jié)能量代謝、能量供應(yīng)以及維持腸道環(huán)境的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。SCFAs可激活游離脂肪酸受體3（FFAR3）刺激腸道激素PYY的分泌，增強(qiáng)肌肉和脂肪組織中葡萄糖的吸收，產(chǎn)生飽腹感而減少食物攝入量，并激活游離脂肪酸受體2（FFAR2）而促進(jìn)GLP-1的分泌、增加胰島素的分泌和減少胰腺胰高血糖素的分泌來間接調(diào)節(jié)血糖水平［29］。SCFAs不僅可作為底物參與脂質(zhì)代謝，還可以作為脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)因素。醋酸鹽和丁酸鹽可以作為腸道脂質(zhì)合成的主要底物，將SCFAs轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。丁酸鹽還可增加高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠棕色脂肪組織中脂肪酸的氧化，改善其肥胖和胰島素抵抗，促進(jìn)白色脂肪組織的褐變，減少脂肪組織脂質(zhì)累積［30-31］。

黃連的主要活性成分小檗堿，又稱“黃連素”，可通過調(diào)控多條途徑，包括激活單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）、改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)、減少肝臟中的糖異生和增強(qiáng)外周組織中的糖酵解等［32-33］，發(fā)揮減重、降糖、改善高脂血癥及胰島素抵抗的作用。Zhang等［34］研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過AMPK/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）增加白色和棕色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）以及相關(guān)產(chǎn)熱基因的表達(dá)促進(jìn)產(chǎn)熱，增加能量消耗，限制體質(zhì)量增加，對于肥胖癥及糖尿病具有潛在的治療意義。但是小檗堿的生物利用度極低，口服給藥后生物利用度低于1%，小檗堿的代謝產(chǎn)物又相當(dāng)復(fù)雜，包括二氫小檗堿、小檗紅堿、藥根堿等［35］，其是否通過原型或代謝產(chǎn)物在靶器官達(dá)到起效濃度而直接靶向AMPK/PGC-1α改善糖脂代謝需要進(jìn)一步研究。事實(shí)上，小檗堿本身還具有一定的抗菌作用，其口服后會改變腸道菌群的組成及豐度已被多項(xiàng)研究證實(shí)。小檗堿可通過增加產(chǎn)生SCFAs相關(guān)的菌群［如糞球菌屬（Coprococcus）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）等）］的豐度，減少部分機(jī)會致病菌［如普雷沃菌屬（Prevotella）、變形桿菌（Bacillus proteus）］的豐度，增加益生菌（如乳桿菌、嗜黏蛋白阿克曼菌）的豐度來改善糖脂代謝［36-37］。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠給予小檗堿治療后，其可以降低腸道厚壁菌門和擬桿菌門的比例（F/B）、提高腸道中SCFAs水平和腸道微生物衍生的功能代謝物（如丁酸鹽）的分泌，改善肥胖癥、糖尿病和代謝相關(guān)脂肪性肝?。?8-39］。

中藥黃芪的有效成分黃芪甲苷可有效減輕高脂飲食引起的代謝紊亂，包括減少肝臟脂肪變性的程度、抑制體質(zhì)量增加和改善胰島素抵抗［40］。通過宏基因組測序和非靶向代謝組學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝小鼠給予黃芪多糖后與模型組小鼠相比，腸道微生物組和代謝產(chǎn)物組存在差異變化，黃芪多糖可有效緩解高脂飲食引起的代謝紊亂，改變腸道菌群的組成，降低模型小鼠厚壁菌門的相對豐度并增加擬桿菌門的相對豐度，從而降低F/B水平；進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)表明，黃芪多糖可使SCFAs含量升高（主要為乙酸），抑制肝臟葡萄糖激酶（GK）、脂肪酸轉(zhuǎn)移酶（CD36）和脂肪酸合酶（FASN）的表達(dá)，并促進(jìn)肝臟肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1α（CPT-1α）和過氧化物酶增殖物激活受體-α（PPAR-α）mRNA的表達(dá)，從而抑制脂肪酸合成和促進(jìn)脂肪酸的β氧化。［41］麥冬多糖可以改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠腸道菌群的紊亂，降低乳球菌屬（Lactococcus）和腸桿菌屬（Enterobacteria）等的比例，增加另枝菌屬（Aliistipes）、瘤胃梭菌屬（Ruminiclostridium）和理研菌屬（Rikenella）等有益菌屬的相對豐度，尤其是產(chǎn)生SCFAs的丁酸弧菌屬和羅氏菌屬豐度明顯升高；麥冬多糖被腸道菌群降解利用后，可增加乙酸和戊酸的含量，調(diào)節(jié)AMPK等信號通路來抑制肝臟脂肪積累，改善MAFLD。［42］

除了中藥來源的天然產(chǎn)物外，中藥復(fù)方也可通過調(diào)控腸道菌群產(chǎn)生SCFAs來改善代謝性疾病。中藥經(jīng)典復(fù)方黃連解毒湯可改善高脂飲食和鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)T2DM大鼠的高血糖和胰島素抵抗，經(jīng)該復(fù)方治療后可增加SCFAs的水平和抗炎菌群的豐度，如狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）、經(jīng)黏液真桿菌屬（Blautia）、嗜黏蛋白阿克曼菌，同時(shí)減少條件致病菌［如氣球菌屬（Aerococcus）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和棒狀桿菌屬（Corynebacterium）］的菌群豐度［43］。

中藥及其復(fù)方對能量代謝的改善具有益處，大多數(shù)研究都集中在腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs上，而長鏈脂肪酸（LCFAs）介導(dǎo)的抗肥胖的相關(guān)作用研究較少。有研究［44］表明，口服人參提取物可誘導(dǎo)肥胖小鼠結(jié)腸中糞腸球菌（Enterococcus faecalis）豐度增加，促進(jìn)其產(chǎn)生不飽和的LCFAs類物質(zhì)肉豆蔻油酸（MA），而MA可以激活棕色脂肪組織（BAT）和促進(jìn)米色脂肪形成來改善肥胖；該課題組還采用抗生素（ABX）干預(yù)和糞菌移植實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了糞腸球菌的代謝產(chǎn)物MA是人參提取物改善肥胖的主要因素，證實(shí)了人參介導(dǎo)“腸道菌群-LCFAs-BAT軸”在宿主代謝中發(fā)揮的重要作用。

2.1.2 BAs BAs是膽固醇代謝的主要產(chǎn)物，BAs的產(chǎn)生和排泄對于維持膽固醇穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。BAs在肝臟中轉(zhuǎn)化合成，儲存于膽囊中，釋放到十二指腸以消化營養(yǎng)物質(zhì)，并主要在回腸段被重新吸收。初級BAs經(jīng)腸道菌群進(jìn)行一系列脫氫、脫羥基化和異構(gòu)體衍生化作用而產(chǎn)生次級BAs，且其重吸收的調(diào)節(jié)機(jī)制之一是由腸道菌群介導(dǎo)的［45］。腸道菌群與BAs間相互作用，通過FXR調(diào)控BAs級聯(lián)信號，進(jìn)而調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)的多條代謝途徑，在調(diào)節(jié)能量消耗、脂質(zhì)代謝以及膽固醇、BAs的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用［27，46］。

STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠口服給予黃芪甲苷Ⅳ（AS-Ⅳ）治療后發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ可以降低腎組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平，抑制核因子-κB（NF-κB）在腎組織中的激活［47］。同時(shí)，AS-Ⅳ可緩解高脂飲食誘導(dǎo)的代謝障礙，特別是肝臟脂肪變性；AS-Ⅳ口服給藥12周后攜帶BSH的菌群豐度顯著降低，抑制?；?β-鼠膽酸（T-β-MCA）的水解，增加了腸道T-β-MCA水平，而T-β-MCA可抑制腸道Fxr基因的轉(zhuǎn)錄活性，降低腸道成纖維細(xì)胞生長因子15（FGF15）的分泌，促進(jìn)腸道GLP-1的釋放和降低血清神經(jīng)酰胺的水平，從而抑制肝臟脂質(zhì)合成，改善脂肪肝［48］。普洱茶作為一種特產(chǎn)于中國云南地區(qū)的發(fā)酵茶，也具有多種代謝相關(guān)益處，包括可改善高脂血癥、肥胖癥、脂肪肝等［49］。普洱茶提取物可改善高脂飲食誘導(dǎo)的模型動物體質(zhì)量增長和高脂血癥，其主要活性物質(zhì)茶褐素可降低攜帶BSH的腸道菌群的豐度，從而降低BSH活性，導(dǎo)致回腸結(jié)合型BAs增加，抑制腸道FXR相關(guān)信號通路傳導(dǎo)，而肝臟中鵝去氧膽酸（CDCA）水平的升高激活了肝臟FXR-小異二聚體配體（SHP）信號軸，替代通路中25-羥基膽固醇7α-羥化酶（CYP7B1）的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)肝臟BAs的合成，最終減輕高膽固醇血癥［50］。

2.1.3 支鏈氨基酸（BCAAs） 腸道菌群的變化誘導(dǎo)宿主血清代謝產(chǎn)物的變化而影響其胰島素敏感性，胰島素抵抗是心血管疾病和T2DM的重要誘發(fā)因素，胰島素抵抗個(gè)體的血清代謝組的主要特征是BCAAs水平增加［51］。腸道菌群具有豐富的BCAAs生物合成、運(yùn)輸和代謝潛力，普雷沃氏菌（Prevotella copri）和普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）被認(rèn)為是驅(qū)動BCAAs生物合成和胰島素抵抗之間聯(lián)系的主要菌種［51-52］。從中藥陳皮中提取的多甲氧基黃酮（PMFs）可以有效減少高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的體質(zhì)量增加和脂肪組織的脂質(zhì)積累，下調(diào)F/B水平，并調(diào)節(jié)BCAAs代謝；該研究進(jìn)一步通過抗生素干預(yù)和糞菌移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PMFs極大地豐富了共生菌卵形擬桿菌（Bacteroides ovatus）的豐度，而口服給予卵形擬桿菌可降低高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠血清和糞便中BCAAs的濃度，且BCAAs誘導(dǎo)的胰島素抵抗伴隨著哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）的激活，給予PMFs后可抑制mTOR和p70核糖體蛋白S6激酶（p70S6K）的磷酸化，并減少甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）表達(dá)，以劑量依賴性的方式緩解肥胖小鼠的糖脂代謝紊亂。［53］

2.2 中藥修復(fù)腸黏膜屏障介導(dǎo)的代謝獲益作用 腸黏膜屏障功能的失調(diào)與代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，代謝失調(diào)會削弱腸上皮細(xì)胞中緊密連接蛋白和黏附蛋白的功能，顯著干擾腸上皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和破壞腸道屏障完整性。腸上皮細(xì)胞分化異常，緊密連接和黏附蛋白表達(dá)降低，可導(dǎo)致腸道屏障損傷，增加代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)［54］。肥胖小鼠腸道菌群紊亂可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞完整性被破壞和腸道通透性受損，增加血液循環(huán)中LPS的釋放，加速非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎發(fā)展［55］。中藥五味子具有良好的降脂、保肝、抗菌、抗氧化等藥理作用，研究證明其主要活性成分五味子酯甲（SinA）和五味子乙素（SchB）可降低厚壁菌門豐度、增加疣微菌門豐度，增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能，緩解腸道炎癥，降低血清中LPS含量，減少LPS進(jìn)入肝臟和體循環(huán)，從而有效改善高脂飲食誘導(dǎo)模型動物的肝臟脂肪變性和炎癥［56-57］。靈芝菌絲體水提取物可通過改善高脂飲食誘導(dǎo)引起的模型動物腸道菌群失調(diào)，降低F/B水平及攜帶內(nèi)毒素的細(xì)菌水平，維持腸道屏障的完整性并減輕代謝性內(nèi)毒素血癥；糞菌移植實(shí)驗(yàn)表明，將經(jīng)靈芝菌絲體水提取物治療后小鼠的糞便移植給喂食高脂飼料的肥胖小鼠，也能發(fā)揮抗肥胖作用，可減輕肥胖小鼠的體質(zhì)量、炎癥和胰島素抵抗。［58］

2.3 其他相關(guān)機(jī)制 下丘腦作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，可通過感知食欲和飽腹感，調(diào)節(jié)飲食攝入量，是腦-腸軸的調(diào)節(jié)中心。大腦、腸道和脂肪組織的互相作用可以調(diào)控糖脂代謝途徑，其可能與腸源性激素（如GLP-1）、腦源性激素、神經(jīng)肽及脂肪組織來源的脂肪因子（如leptin）介導(dǎo)的多種代謝調(diào)控有關(guān)［59］。嗜黏蛋白阿克曼菌會分泌分子量為84 kDa的P9蛋白質(zhì)，而P9可以誘導(dǎo)GLP-1的分泌和棕色脂肪組織的產(chǎn)熱［60］。GLP-1從腸道中釋放，響應(yīng)碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的攝入，刺激下丘腦中的GLP-1受體來增加飽腹感和降低食欲，而中藥黃連的有效成分小檗堿可逆轉(zhuǎn)下丘腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)的扭曲和細(xì)胞質(zhì)腫脹，上調(diào)GLP-1受體的mRNA表達(dá)［61］。

3 展望

中藥及其復(fù)方因多成分、多靶點(diǎn)、多作用途徑的藥效特點(diǎn)，在治療糖脂代謝紊亂引起的代謝性疾病時(shí)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢，而運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段（包括多組學(xué)技術(shù)等）對中醫(yī)藥寶庫進(jìn)行深入的機(jī)制挖掘是尋找代謝性疾病潛在治療策略的有效途徑。多組學(xué)主要包括代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等，多組學(xué)分析技術(shù)的快速發(fā)展推動中藥及其復(fù)方的作用機(jī)制研究不斷深入。多數(shù)中藥及其復(fù)方的組成成分復(fù)雜，口服生物利用度低，可能主要作用于腸道，中藥干預(yù)后由腸道菌群產(chǎn)生的功能代謝分子可整體調(diào)控機(jī)體的糖脂代謝，進(jìn)而改善肥胖癥、T2DM、MAFLD等代謝性疾病。采用多組學(xué)聯(lián)合策略，從整體出發(fā)，有助于系統(tǒng)認(rèn)識中藥來源的天然產(chǎn)物對機(jī)體生物大分子及內(nèi)源性小分子等的作用機(jī)制。

盡管中藥及其復(fù)方調(diào)控糖脂代謝的研究中采用組學(xué)技術(shù)來闡明其作用機(jī)制的應(yīng)用越來越多，但存在的諸多問題亦不可忽視。

（1）諸多中藥和復(fù)方的研究停留在組學(xué)層面，如僅采用腸道菌群16S rDNA高通量測序或腸道菌群宏基因組測序來表征差異菌群，缺乏進(jìn)一步關(guān)聯(lián)的功能代謝分子的分析和下游作用機(jī)制的挖掘與驗(yàn)證。越來越多的報(bào)道表明腸道產(chǎn)生的功能分子通過腦-腸軸、肝-腸軸、肺-腸軸及腸-脂肪軸等調(diào)控機(jī)體的生理病理進(jìn)程，中藥及其復(fù)方相關(guān)作用機(jī)制亦有報(bào)道，但是否是其主要作用機(jī)制，還需要更多的證據(jù)。

（2）腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的復(fù)雜性導(dǎo)致證明實(shí)驗(yàn)菌株和腸道代謝分子的相關(guān)性存在一定的困難，而微生物的培養(yǎng)成為解決該問題的關(guān)鍵。采用高通量培養(yǎng)與宏基因組學(xué)相結(jié)合的方法，并通過分離和測序以前未培養(yǎng)過的物種，可減少與宏基因組學(xué)相關(guān)的暗物質(zhì)認(rèn)識盲區(qū)。中藥的研究可以引入微生物培養(yǎng)組學(xué)表征功能微生物，探究其與功能代謝分子的相關(guān)性及在改善疾病中的作用。

（3）腸道菌群代謝產(chǎn)物種類多樣、濃度差異大，且存在動態(tài)變化，具有時(shí)空特異性，而目前的代謝組學(xué)研究技術(shù)僅能提供靜態(tài)的代謝產(chǎn)物豐度信息。因此，捕捉真正起作用的功能代謝分子也具有一定的挑戰(zhàn)性。

總之，多組學(xué)技術(shù)需要有機(jī)整合，并結(jié)合靶器官及靶細(xì)胞群信號通路的作用研究才能較完全闡明中藥改善代謝性疾病的作用機(jī)制。

藥物和宿主腸道菌群之間相互作用、相互影響，結(jié)合腸道菌群開展科學(xué)研究，是目前藥物改善代謝性疾病機(jī)制研究的重點(diǎn)。通過以靶向改善腸道菌群失調(diào)為目標(biāo)，治療肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的機(jī)制探索仍然需進(jìn)一步的深入研究；探索中藥和腸道菌群間的相互作用機(jī)制，有望為肥胖癥及其相關(guān)代謝性疾病的治療帶來新突破，亦為中醫(yī)藥改善糖脂代謝紊亂及相關(guān)疾病方向的應(yīng)用帶來新契機(jī)。