段彥彥，呂萌，裴保方

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450000)

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，主要用于治療嚴(yán)重的革蘭陽性細(xì)菌感染和對(duì)其他抗生素耐藥的細(xì)菌感染性疾病，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌[1]。萬古霉素最常見的不良反應(yīng)是耳毒性、腎毒性和紅人綜合征[2]，萬古霉素致血小板減少癥(vancomycin-induced thrombocytopenia，VIT)是一種少見的不良反應(yīng)。藥源性血小板減少癥是指藥物導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)低于正常范圍(<100×109L-1)，而導(dǎo)致出血等癥狀的疾病[3]。多種藥物通過減少血小板生成或加快血小板破壞均會(huì)引起血小板減少。近年來，萬古霉素致血小板減少癥的病例不斷有報(bào)告，其中兒童相關(guān)報(bào)道僅占少數(shù)，但這并不意味著兒童VIT的發(fā)病率很低。為了了解萬古霉素致兒童血小板減少癥的臨床特點(diǎn)，本文收集國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的兒童VIT病例進(jìn)行了分析，為避免或減少其發(fā)生和及時(shí)干預(yù)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)病例報(bào)道，檢索時(shí)間自各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年11月30日。英文檢索以“vancomycin”“thrombocytopenia”“adverse drug reaction”等作為關(guān)鍵詞組合，中文檢索以“萬古霉素”“血小板”“不良反應(yīng)”等作為關(guān)鍵詞組合。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確所報(bào)道的病例可能與萬古霉素的使用相關(guān)；(2)患者基本情況、用藥方案及治療過程等信息完整；(3)文獻(xiàn)語種限漢語和英語。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)中提及的病例；(2)重復(fù)病例；(3)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為不相關(guān)的病例；(4)臨床資料不完整的文獻(xiàn)。

1.2 方法由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，交叉核對(duì)后選定納入分析的文獻(xiàn)。采用自行設(shè)計(jì)的Excel表提取相關(guān)資料，提取內(nèi)容包括患兒性別、年齡、原發(fā)疾病、萬古霉素給藥劑量、合并用藥、用藥前后血小板計(jì)數(shù)、血小板減少發(fā)生時(shí)間，血小板減少臨床表現(xiàn)、臨床處置及轉(zhuǎn)歸等。對(duì)收集到的資料和數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果利用軟件EndNote X9對(duì)收集的文獻(xiàn)進(jìn)行分類，共檢索到中文文獻(xiàn)57篇，英文文獻(xiàn)552篇，通過雙人核對(duì)篩查，排除非病例報(bào)告類及重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)570篇后，病例報(bào)告類文獻(xiàn)有39篇，其中33篇文獻(xiàn)患者年齡≥18歲，最終納入文獻(xiàn)6篇，英文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)1篇，報(bào)道兒童VIT 6例。

2.2 VIT患兒的臨床特點(diǎn)6例VIT患兒的主要臨床資料見表1。6例患兒中，男性3例，女性3例；患兒最小為早產(chǎn)兒(胎齡32周)，最大為16歲；原發(fā)疾病為敗血癥合并肺炎2例，肺炎1例，感染性心內(nèi)膜炎1例，化膿性腦膜炎1例，先天性巨結(jié)腸術(shù)后吻合瘺1例。萬古霉素暴露至發(fā)生VIT的時(shí)間為4～14 d。5例患兒應(yīng)用萬古霉素前血小板計(jì)數(shù)為(85～380)×109L-1，1例用藥前血小板計(jì)數(shù)不詳，用藥后降至(8～123)×109L-1。3例僅表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)減少；1例表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均減少，后背、腿部、臉和手臂出現(xiàn)斑丘疹，并有間斷高熱；1例表現(xiàn)為血小板減少及胃腸道出血；1例表現(xiàn)為血小板減少及雙下肢針刺樣出血點(diǎn)。發(fā)生血小板減少后，僅有1例患兒進(jìn)行了萬古霉素依賴性抗血小板抗體檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。

表1 6例萬古霉素致血小板減少癥患兒的臨床資料

2.3 臨床處置和轉(zhuǎn)歸6例患兒在出現(xiàn)血小板減少后，均停用萬古霉素。1例患兒未給予其他干預(yù)，2例患兒更換為替考拉寧，1例患兒更換為哌拉西林他唑巴坦，2例患兒更換為頭孢噻肟后同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療。血小板減少均于停藥后3～5 d好轉(zhuǎn)。

3 討論

VIT的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。雖然有一些證據(jù)支持免疫介導(dǎo)的機(jī)制，但分子機(jī)制的幾個(gè)方面，如萬古霉素如何導(dǎo)致抗體產(chǎn)生，抗體促使血小板結(jié)構(gòu)破壞和血小板功能喪失的過程還不是很明確。Von Drygalski等[10]檢測(cè)到34例臨床疑似VIT患者中出現(xiàn)了萬古霉素依賴性血小板抗體，而使用萬古霉素后未發(fā)生VIT的25例患者中未檢測(cè)到該抗體，451例正常獻(xiàn)血者中僅有1例檢測(cè)到該抗體，認(rèn)為萬古霉素依賴性抗體血小板抗體僅在萬古霉素存在下才與血小板發(fā)生反應(yīng)。Kenney等[11]認(rèn)為有兩種與VIT相關(guān)的免疫機(jī)制。一是萬古霉素治療后持續(xù)存在抗萬古霉素的抗體，導(dǎo)致血小板減少癥的迅速發(fā)展。另一個(gè)機(jī)制是萬古霉素依賴性血小板抗體先天存在，導(dǎo)致萬古霉素在第1次給藥時(shí)出現(xiàn)罕見的血小板減少。本文報(bào)道的6例患兒中僅有1例進(jìn)行了萬古霉素依賴性抗血小板抗體檢測(cè)，但結(jié)果為陰性，VIT發(fā)病的免疫介導(dǎo)機(jī)制不能解釋，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究VIT的發(fā)病機(jī)制。另外，VIT在兒童、成人、老年人中均有報(bào)道，本文所調(diào)查的6例中包括新生兒以及16歲的患兒，說明不同年齡的患兒使用萬古霉素都有可能發(fā)生VIT。

一般來說，藥物引起的血小板減少癥在服用藥物后2～3 d內(nèi)血小板計(jì)數(shù)迅速下降，或在開始服用新藥后7 d或更長時(shí)間內(nèi)下降。停藥后，血小板計(jì)數(shù)在停藥后1～10 d內(nèi)迅速增加。Mohammadi等[12]報(bào)道所納入的30個(gè)病例中，血小板降至最低點(diǎn)的平均時(shí)間為8 d，在再次暴露于藥物時(shí)，間隔時(shí)間可能顯著縮短。張金紅等[2]報(bào)道納入的37位患者中，應(yīng)用萬古霉素中位時(shí)間7 d即可發(fā)生血小板減少。本文6例患兒應(yīng)用萬古霉素至出現(xiàn)VIT的時(shí)間為4～14 d，中位時(shí)間為9 d，與成人VIT的潛伏期相比略長。因此，萬古霉素用藥療程應(yīng)適宜，盡量避免長期使用，在患者用藥7 d左右，注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)及有無出血癥狀。

Von Drygalski等[10]研究的34例患者中，10例(29.41%)嚴(yán)重出血，頰黏膜有鮮紅的點(diǎn)狀出血和滲出，胃腸道及肺內(nèi)出血各2例，肉眼血尿1例。張金紅等[2]報(bào)道的37位患者中，22例(59.5%)血小板減少伴出血癥狀，17例(45.95%)嚴(yán)重出血，兩篇文獻(xiàn)報(bào)道的嚴(yán)重出血的比例均較高。本文6例患兒中3例僅表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)減少；1例表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均減少，后背、腿部、臉和手臂出現(xiàn)斑丘疹，并有間斷高熱；1例表現(xiàn)為血小板減少及胃腸道出血；1例表現(xiàn)為血小板減少及雙下肢針刺樣出血點(diǎn)。相比較而言，兒童發(fā)生嚴(yán)重出血癥狀比率較低，這也可能與兒童相關(guān)案例報(bào)道較少、數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏倚有關(guān)。

在本文調(diào)查的6例患兒中未明確報(bào)道萬古霉素血藥濃度，因此無法推測(cè)萬古霉素血藥濃度與血小板減少的相關(guān)性。Patel等[13]的一項(xiàng)研究中，在治療的前7 d，萬古霉素的最高谷水平與血小板計(jì)數(shù)至少下降50%的風(fēng)險(xiǎn)之間存在直接聯(lián)系。雖然反應(yīng)可以發(fā)生在臨床實(shí)踐中通常達(dá)到的濃度，但必須強(qiáng)調(diào)的是，達(dá)到建議的谷水平是強(qiáng)制性的，以防止不必要的治療性血清水平與隨后的血小板減少癥。然而，目前尚不清楚萬古霉素的哪個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(即谷、峰或濃度-時(shí)間曲線下面積)與血小板減少癥相關(guān)，并可視為一個(gè)預(yù)測(cè)因素。

最后，對(duì)于出現(xiàn)血小板減少但仍存在感染的患者，更換抗菌藥物治療是不可避免的。本文調(diào)查的6例患兒中有5例患兒更換藥物。在更換抗菌藥物時(shí)，需要考慮的是一些替代藥物導(dǎo)致的血小板減少發(fā)生率甚至高于萬古霉素。例如，在一項(xiàng)針對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌感染患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，利奈唑胺組的血小板減少率為19%，而萬古霉素組僅為2%[14]，也有不同發(fā)生率的報(bào)道[15-17]。然而，更換抗菌藥物后繼續(xù)或再次出現(xiàn)血小板減少的話并不能排除這些藥物的影響，仍需要繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。其次，有報(bào)道萬古霉素與一些藥物可能存在交叉敏感性，Hsiao等[18]評(píng)估了14例對(duì)萬古霉素不耐受的患者的預(yù)后，這些患者后來改用替考拉寧，58.3%的患者發(fā)生了變態(tài)反應(yīng)，其中71.4%的患者發(fā)生了血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本文所調(diào)查的2例患兒更換為替考拉寧進(jìn)行抗感染治療，分別在第4天和第3天血小板恢復(fù)正常，并未再次出現(xiàn)血小板減少，這也可能與報(bào)道的案例較少有關(guān)。本研究認(rèn)為，雖然替考拉寧的總體不良反應(yīng)發(fā)生率似乎較低，但用于被證明應(yīng)用萬古霉素產(chǎn)生血小板減少的患者時(shí)，仍需要密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。

VIT似乎依賴于持續(xù)時(shí)間，對(duì)于血小板減少或出血的患者，建議每周至少監(jiān)測(cè)1次血小板計(jì)數(shù)，并更頻繁地監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，這種反應(yīng)在隨后的藥物接觸中會(huì)突然發(fā)生。停用可疑藥物是治療包括VIT在內(nèi)的DIT的唯一有效方法。臨床強(qiáng)烈懷疑VIT，血小板計(jì)數(shù)低于2×104mL-1，有出血體征或癥狀者，應(yīng)立即停用萬古霉素。如果出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少和出血，建議輸血。停用萬古霉素后，血小板減少癥在平均5～6 d后消失。如果血小板減少癥持續(xù)時(shí)間較長或伴有出血的體征和癥狀，可考慮使用糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白，甚至血漿置換治療。在確診的VIT病例中，應(yīng)建議患者避免未來再次暴露。