方 敏，楊成龍，劉建和

心血管系統(tǒng)疾病是危害國民生命健康的重大疾病，近年來患病率持續(xù)升高，急性心肌梗死是常見的嚴(yán)重類型。急性心肌梗死是由于冠狀動(dòng)脈急性狹窄或閉塞，使供血急劇減少或終止，導(dǎo)致心肌嚴(yán)重缺血壞死。古代文獻(xiàn)中雖無急性心肌梗死相關(guān)病名的記載，但根據(jù)發(fā)病特點(diǎn)及臨床癥狀，將其歸屬于“卒心痛”“真心痛”“胸痹心痛”等范疇，歷代醫(yī)家對(duì)病因病機(jī)有豐富論述，雖偏重點(diǎn)各有不同，但病機(jī)不離虛與瘀。祛瘀生新即通過祛除瘀積，疏通經(jīng)絡(luò)，使脈道通利，協(xié)調(diào)臟腑功能，促進(jìn)新物化生，進(jìn)而達(dá)到瘀去新生的目的。以急性心肌梗死為切入點(diǎn)，闡述祛瘀生新理論促進(jìn)血管新生的中醫(yī)機(jī)制及臨床應(yīng)用，以期為臨床治療缺血性疾病提供新思路與方法。

1 祛瘀生新理論的淵源與發(fā)展

2 血管新生與治療性血管新生

血管新生是生理病理學(xué)一個(gè)基本過程，包括血管發(fā)生、血管形成和動(dòng)脈生成3種形式[1]，在組織損傷或缺血缺氧時(shí)，多種生長因子、炎癥介質(zhì)和其他輔助因子在局部釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，溶解原有內(nèi)皮細(xì)胞基底膜，細(xì)胞外基質(zhì)降解，內(nèi)皮細(xì)胞向外游離經(jīng)過遷移、黏附、增殖，形成新的血管腔，外膜細(xì)胞沿新生血管外移行，形成新的成熟血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[2]。正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，血管新生只見于周期性變化的卵巢、子宮等特殊器官及傷口愈合、生殖等過程。心肌梗死后缺血缺氧觸發(fā)冠狀動(dòng)脈血管新生，為減少缺血損傷提供了良好的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，但自然的發(fā)展過程不能滿足機(jī)體需求，因此，促進(jìn)缺血區(qū)血管重建是恢復(fù)心功能的有效途徑，治療性血管新生應(yīng)運(yùn)而生。

治療性血管新生即人為應(yīng)用治療手段促進(jìn)缺血區(qū)周邊血管生成或側(cè)支循環(huán)建立，在已阻塞或狹窄動(dòng)脈周圍形成新的旁路循環(huán)，實(shí)現(xiàn)組織缺血區(qū)的“自我搭橋”，減輕缺血損傷，促進(jìn)功能恢復(fù)的一系列治療策略[3]。目前，治療性血管新生主要是通過靶向?qū)胪庠葱陨L因子重組蛋白或基因，增強(qiáng)缺血區(qū)的側(cè)支血管新生，該方法雖然在實(shí)驗(yàn)中取得滿意的結(jié)果，但Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想[4]。近年來，有關(guān)活血化瘀中藥促進(jìn)缺血后血管新生成為研究熱點(diǎn)，其多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)在防治心肌損傷方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢[5]。

3 祛瘀生新的內(nèi)涵與機(jī)制

在我國古代醫(yī)學(xué)理論中，“血管”概念涵蓋于“脈”中，冠狀動(dòng)脈血管是心肌梗死的病變部位，管腔逐級(jí)細(xì)分、末端細(xì)窄的組織結(jié)構(gòu)決定了氣血行緩的生理特點(diǎn)，氣血在細(xì)窄絡(luò)脈中運(yùn)行易生瘀滯，因此發(fā)病具有易“滯”、易“瘀”、易“虛”的特點(diǎn)。

3.1 活血祛瘀生新血 “暢血運(yùn)、通瘀滯”常救人于旦夕之間，與藥效直達(dá)病所，改善血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)。“氣通血活，何患不除”，反之血液瘀滯，血行不利致血停絡(luò)中，日久則形成病變。《素問·調(diào)經(jīng)論》記載：“五臟之道，皆出于經(jīng)隧，以行血?dú)?。血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”，從血液循環(huán)和血液流變學(xué)角度說明，血液停滯不暢，久則形成血瘀的病理變化。血液瘀滯狀態(tài)下血行緩慢，氣血不能到達(dá)臟腑組織，難以化生充足的精氣濡養(yǎng)臟腑，使機(jī)體失養(yǎng)而虛弱。通過活血祛瘀調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)異常，改善血液瘀滯狀況，恢復(fù)機(jī)體氣血流暢的陰陽平和狀態(tài)。隨著瘀血狀態(tài)的改善，臟腑氣機(jī)調(diào)達(dá)，精氣得以化生充沛，又有精血同源，有利于加快清除體內(nèi)陳腐瘀滯，此時(shí)“祛瘀生新”重在祛瘀血，復(fù)機(jī)能，生新血，三者相輔相成，相互聯(lián)系，共同作用，構(gòu)成一個(gè)協(xié)調(diào)整體，達(dá)到生新血的目的。

3.2 通絡(luò)活絡(luò)生新脈 絡(luò)脈是經(jīng)脈的分支，從十二正經(jīng)別出后逐級(jí)細(xì)分，末端絡(luò)體細(xì)窄，呈網(wǎng)狀分布，遍布全身，是精微物質(zhì)輸布代謝，濡養(yǎng)臟腑組織的場所?！敖j(luò)中乃聚血之地”，葉天士認(rèn)為絡(luò)脈是血液交匯的場所，久病入絡(luò)。心絡(luò)是由動(dòng)靜脈及毛細(xì)血管形成交互錯(cuò)雜的血管網(wǎng)，具有末端連通、雙向流動(dòng)、面性彌散、再生潛能等特征[6]。心絡(luò)是較細(xì)窄的末端血管，氣血運(yùn)行相對(duì)緩慢，決定了易滯易瘀，易入難出，易積成形的病理特點(diǎn)，受邪誘使絡(luò)中氣機(jī)變化引起脈道血行緩慢，血流不穩(wěn)，若不及時(shí)干預(yù)，易產(chǎn)生瘀滯等病變損傷脈絡(luò)。因此，臨證治療急性心肌梗死，不僅要注重活血化瘀，還要注意培護(hù)絡(luò)脈?；钛ńj(luò)的藥物可改善脈絡(luò)瘀滯狀態(tài)，促進(jìn)絡(luò)脈的再生潛質(zhì)，同時(shí)配伍少量溫通走竄之品，剔除絡(luò)中雜邪，發(fā)揮活血通絡(luò)生新脈的作用。另一方面，絡(luò)脈的生成離不開營養(yǎng)物質(zhì)的滋養(yǎng)，絡(luò)脈具有滲灌血?dú)?、環(huán)流經(jīng)氣的功能，絡(luò)脈生理狀態(tài)的改善可為新生絡(luò)脈輸送充足的營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)新脈再生。

3.3 化瘀祛腐生新物 新物不僅包括血精津液、皮肉筋骨等有形物質(zhì)外，也包括精氣神等無形之物，精氣神通過化生五臟之精氣以充養(yǎng)五臟之形。當(dāng)瘀邪阻滯心絡(luò)，絡(luò)中氣血運(yùn)行不暢，心氣推動(dòng)和調(diào)節(jié)血脈功能失調(diào)，周流全身營養(yǎng)和滋潤作用失司，心臟得不到充養(yǎng)而痿弱，失養(yǎng)的心肌組織產(chǎn)生病理代謝產(chǎn)物，產(chǎn)生的代謝廢物不能及時(shí)地清除，形成了虛、瘀、腐，相互作用，互為因果的病理變化，其中“虛”是血瘀傷正的結(jié)果，“瘀”是虛的病理產(chǎn)物及生腐之源，“腐”是疾病發(fā)展的必然結(jié)果。正虛血行無力，瘀血內(nèi)生停留于局部，“虛”“瘀”二者互為因果，形成惡性循環(huán)?！堆C論》中記載：“去瘀血，即是化腐之法……活血，即是生肌之法”，因此治療當(dāng)祛邪化腐、祛瘀扶正為法。清除瘀腐，扶助正氣，恢復(fù)氣機(jī)通暢，精氣輸布代謝到達(dá)機(jī)體各處，化生出新的有形與無形之物。

4 祛瘀生新的臨床應(yīng)用

在急性心肌梗死發(fā)病過程中，瘀血阻滯心絡(luò)是關(guān)鍵病機(jī)，治療應(yīng)選用活血祛瘀類藥物。有研究表明，活血化瘀類中藥具有抗炎，抗氧化應(yīng)激，抑制血小板聚集，減少氧自由基生成，抗動(dòng)脈粥樣硬化，增加缺血區(qū)微血管密度和冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的作用，從而保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心功能[7]。急性心肌梗死雖發(fā)病在局部，但與氣血運(yùn)行失調(diào)密切相關(guān)，因此，遣方用藥時(shí)需注重局部與整體兼顧，祛瘀與補(bǔ)益結(jié)合，通過多途徑有效祛除瘀滯，主動(dòng)創(chuàng)造滿足血管新生實(shí)際需求和條件的微環(huán)境，加速壞死組織化脫，促進(jìn)損傷心肌修復(fù)。

心肌梗死急性期以邪毒瘀血阻滯為主，正邪相爭劇烈，急則治其標(biāo)，治療使用大劑量破血逐瘀藥，如虻蟲、土鱉蟲、水蛭、莪術(shù)、三棱等，其中蟲類藥物功效最為猛烈，且多數(shù)有毒，以毒攻毒，對(duì)瘀、毒、癥瘕、積聚等病證可發(fā)揮驅(qū)邪挽瀾之效。早期基礎(chǔ)研究表明，抗凝及纖溶作用是蟲類藥的共同特點(diǎn)，在抑制血小板功能、改善血液流變學(xué)等方面療效顯著[8]。姜德友教授運(yùn)用蟲類藥治療心腦血管疾病有獨(dú)到的見解，治療冠心病時(shí)佐加蟲類藥以其血肉之質(zhì)，動(dòng)躍攻沖之性，搜剔走竄，追拔沉混氣血之邪，使氣機(jī)暢而血凝開，經(jīng)絡(luò)得通，邪去正復(fù)[9]。吳以嶺教授研制的通心絡(luò)膠囊(水蛭、地龍、九香蟲、全蝎、蜈蚣、黑螞蟻、麝香、冰片、鱉甲等)，將蟲類藥應(yīng)用于冠心病等心腦血管疾病的治療，獲得較好的臨床療效[10]。心肌梗死亞急性期時(shí)心肌因缺乏血液滋養(yǎng)已受到不同程度損傷，此時(shí)邪實(shí)與正虛并存，不宜使用大劑量峻猛攻邪藥物，宜用作用相對(duì)較和緩的活血化瘀、養(yǎng)血活血之品，如當(dāng)歸、丹參、川芎、紅花、桃仁等，在祛瘀同時(shí)顧護(hù)正氣?，F(xiàn)代藥理研究表明，紅花之類的溫辛藥性組合通過調(diào)節(jié)血液黏度、免疫炎性因子分泌、血脂異常等，發(fā)揮活血化瘀的功效[11]。郭維琴教授治療冠心病時(shí)，丹參-紅花兩藥出現(xiàn)頻次最高，常作為藥對(duì)相須使用，紅花性溫，可活血化瘀、通經(jīng)止痛，丹參性微寒，能祛瘀生新，既活血又補(bǔ)血，郭維琴教授認(rèn)為兩味藥一寒一溫，藥性平和，可作為治心之要藥長期使用[12]。桃仁具有較強(qiáng)的化瘀功效，張智龍教授臨床治療冠心病應(yīng)用活血藥時(shí)首選桃仁，認(rèn)為桃仁質(zhì)潤入血，瀉而無補(bǔ)，為破諸經(jīng)瘀血常用、必用之藥[13]。陳舊期瘀血大部已除，此時(shí)以正虛為主，根據(jù)虛和瘀的性質(zhì)和程度，或補(bǔ)虛為主兼以祛瘀，或祛瘀為主兼以補(bǔ)虛，可選擇作用和緩的活血化瘀藥，配合黃芪、黨參等益氣之品。黃春林教授在心肌梗死陳舊期常選用黃芪、黨參、白術(shù)等益氣之品，化瘀藥選用三七粉、丹參等，避免使用破血之品耗傷正氣[14]。通脈口服液(黃芪、三七等)或通冠膠囊(黃芪、丹參等)，經(jīng)過多年的臨證證實(shí)長期服用可減少心絞痛和再次心肌梗死的發(fā)作。臨床辨治中應(yīng)審因論治，根據(jù)致瘀邪氣血陰陽，寒熱虛實(shí)兼夾證不同，配合應(yīng)用溫陽散寒、化痰除濕、散結(jié)、利水諸法，辨證用藥，隨證治之，及時(shí)祛除致瘀成因。

5 祛瘀生新治療心肌梗死后血管新生的現(xiàn)代研究

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是所有促血管生成因子中研究最多且作用機(jī)制最清楚的，是誘導(dǎo)血管新生的關(guān)鍵分子，具有強(qiáng)烈的促血管生成作用[15]。VEGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有特定的選擇作用，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移及微血管網(wǎng)絡(luò)形成，恢復(fù)受損血管功能。有研究表明，冠心病病人血清VEGF濃度與冠狀動(dòng)脈側(cè)支直徑呈正相關(guān)，VEGF濃度越高，側(cè)支血管直徑越大。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死大鼠心肌毛細(xì)血管密度增加與VEGF變化一致[16]。藥理研究表明，活血化瘀類中藥及復(fù)方可促進(jìn)內(nèi)源性VEGF分泌，從而發(fā)揮促血管新生的作用[6]。通過藥物干預(yù)可促進(jìn)相關(guān)血管生長因子表達(dá)，增加缺血區(qū)微血管密度，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成，發(fā)揮對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用。葛根-丹參提取物可提高血清VEGF、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)水平，丹參有效成分丹酚酸B可增加VEGF表達(dá)，隱丹參酮可抑制瘤細(xì)胞VEGF水平，表明丹參不但可促進(jìn)心肌微血管生成，還可抑制腫瘤病理血管的異常增生[17-19]。當(dāng)歸[20]的有效成分阿魏酸鈉通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2信號(hào)通路上調(diào)心肌組織VEGF和CD31陽性表達(dá)，增加微血管生成。王貞等[21]觀察益氣通脈解毒方對(duì)急性心肌梗死病人的影響發(fā)現(xiàn)，益氣通脈解毒方可增加VEGF表達(dá)水平，改善左室射血分?jǐn)?shù)，減小心肌梗死面積，從而減輕組織損傷。當(dāng)歸補(bǔ)血湯[22]通過上調(diào)缺氧/復(fù)氧心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞模型的VEGF蛋白表達(dá)，增加各組細(xì)胞增殖率及遷移細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)大鼠心肌微血管新生。養(yǎng)心通脈方[23]可上調(diào)急性心肌梗死大鼠梗死邊緣區(qū)心肌組織VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子及胰島素樣生長因子，增加心肌缺血邊緣區(qū)微血管計(jì)數(shù)和微血管密度。

6 小 結(jié)

祛瘀生新理論源遠(yuǎn)流長，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究已表明活血化瘀之品通過促進(jìn)心肌缺血區(qū)微血管形成，減少心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)缺血心肌的作用。中醫(yī)藥干預(yù)促進(jìn)血管新生療法有望成為介入、溶栓和心臟輔助動(dòng)力裝置等手段以外的一種新的治療方法。但中藥影響血管新生是多成分、多靶點(diǎn)、多途徑、多因素共同作用的結(jié)果，目前尚未完全明確該方法的作用機(jī)制，今后應(yīng)進(jìn)一步深入研究，探討作用途徑，明確作用機(jī)制，為臨床治療提供科學(xué)的理論依據(jù)。