王艷，謝洋，吉紫樂，徐百川

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病診療與新藥研發(fā)省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心/河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點實驗室，河南 鄭州 450046

特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種慢性纖維化間質(zhì)肺疾病，以細胞外基質(zhì)異常沉積引起廣泛的肺重塑為特征[1]，干咳、呼吸困難、進行性惡化、肺功能下降是IPF的主要臨床表現(xiàn)[2]。IPF的病因尚不清楚，主要好發(fā)于中老年人群[1]，IPF的發(fā)病率為(6.8～16.3)/10萬[3]，在歐洲每年約有4萬例新診斷病例[4]，嚴(yán)重危害人類身體健康。目前，西醫(yī)常規(guī)治療該病的藥物有限，只有吡非尼酮和尼達尼布被循證指南推薦用于IPF的治療[5]。有研究顯示，應(yīng)用這兩種藥物，常發(fā)生胃腸道癥狀、肝功能異常等輕、中度不良事件[6-7]。中醫(yī)藥治療IPF效果顯著，且不良反應(yīng)少[8]。其中，中藥離子導(dǎo)入在輔助治療IPF方面也顯示出了一定的臨床療效。中藥離子導(dǎo)入是利用電流將藥物離子導(dǎo)入皮膚或黏膜的一種治療方法[9]，可以改善局部血液循環(huán)，具有疏經(jīng)通絡(luò)、調(diào)和氣血、消腫止痛的功效。因此，本研究檢索中藥離子導(dǎo)入輔助治療IPF的隨機對照試驗，系統(tǒng)評價其聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF的臨床有效性及安全性，為臨床治療IPF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計納入有關(guān)中藥離子導(dǎo)入輔助治療IPF的隨機對照試驗，語言限中英文。

1.1.2 研究對象所有受試者均明確診斷為IPF，年齡18～85歲，性別不限；需符合2002年《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》[10]及2011年美國胸科協(xié)會聯(lián)合拉丁美洲胸科學(xué)會、歐洲呼吸協(xié)會、日本呼吸學(xué)會共同發(fā)表的IPF診斷及治療循證指南[11]。

1.1.3 干預(yù)措施試驗組采用中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合或不聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或安慰劑治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)有效率、第1秒用力呼氣量(the percentage of forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、FEV1/用力肺活量[FEV1/(forced vital capacity，F(xiàn)VC)]、一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、中醫(yī)證候積分和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻；②綜述類文獻；③個案報道類文獻；④合并其他疾病的文獻；⑤動物實驗類文獻；⑥護理類文獻；⑦無法獲取原文的文獻。

1.3 檢索方法檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of science核心合集。檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年8月。中文檢索詞：肺纖維化、肺間質(zhì)纖維化、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、中藥離子導(dǎo)入、中藥離子透入、中藥離子導(dǎo)入療法。英文檢索詞：Pulmonary fibrosis、Idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、traditional Chinese medicine、Chinese traditional medicine、Chinese herbal medicine、Chinese materia medica、Chinese herbology、drug Iontophoresis，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取由兩位研究員依照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立檢索文獻、篩選文獻及提取資料，對于合格文獻，逐一閱讀全文，提取第一作者、發(fā)表時間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)、研究方法學(xué)、不良反應(yīng)等信息，并交叉核對，當(dāng)兩位研究者遇到分歧時，由第3位研究者判定，直至意見達成一致。

1.5 質(zhì)量評價本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0中的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的文獻進行評價，主要包括隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報道結(jié)果、其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean differences，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)表示，計量單位不同時采用SMD表示，均用95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示。當(dāng)I2<50%，表示異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥50%，表明異質(zhì)性較高，采用隨機效應(yīng)模型。由于納入文獻數(shù)<10篇，故無法采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 篩選流程檢索獲取中文文獻和英文文獻共404篇，排除重復(fù)文獻178篇，閱讀題目和摘要排除不相關(guān)文獻117篇，閱讀全文后排除102篇，最終納入文獻7篇，均為中文文獻，文獻篩選流程，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 基本特征納入的7項研究[12-18]均在中國進行，共390例IPF患者，其中試驗組195例，對照組195例。5項研究[13，14，16-18]試驗組均為中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；1項研究[12]試驗組為中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合中藥內(nèi)服；1項研究[15]試驗組為中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合中藥內(nèi)服和西醫(yī)常規(guī)治療。所有研究對照組均為西醫(yī)常規(guī)治療，4項研究[13，16-18]對照組為潑尼松治療，3項研究[12，14-15]對照組為強的松治療。療程28 d～4個月。1項研究[14]在結(jié)局指標(biāo)FEV1、DLCO等方面，僅依照擬定評分標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)局指標(biāo)評分，結(jié)局指標(biāo)無具體數(shù)值。兩項研究診斷標(biāo)準(zhǔn)為1994年發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化診斷及治療(試行方案) 》[19]，3項研究診斷標(biāo)準(zhǔn)為2002年發(fā)布的《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》[20]，兩項研究診斷標(biāo)準(zhǔn)為2011年發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療循證新指南解讀》[21]；兩項研究中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為1994年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[22]，1項研究中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為2012年發(fā)布的《彌漫性間質(zhì)性肺疾病的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[23]，余4項研究未提及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征 例

2.3 質(zhì)量評價納入7項研究[12-18]均采用隨機分組的方法，3項研究[12-13，16]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[17]采用隨機編碼表法，1項研究[14]采用隨機信封法，2項研究[15，18]僅提及“隨機”，不清楚具體隨機分組方法；僅1項研究[14]采用分配隱藏，其余均未提及是否采用分配隱藏；僅1項研究[14]采用盲法，其余均未提及是否采用盲法。納入研究質(zhì)量評價見圖2、偏倚風(fēng)險評價見圖3。

圖2 納入研究質(zhì)量評價圖

圖3 偏倚風(fēng)險評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率納入7項研究[12-18]均報道了有效率，分析顯示，P=0.61，I2=0%，表示異質(zhì)性較低，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.41，95%CI(1.24，1.61)，P<0.000 01]，表示中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF有效率高于單純西醫(yī)常規(guī)治療，見圖4。

圖4 有效率森林圖

2.4.2 FEV1/FVC3項研究[12，15，18]報道了FEV1/FVC，試驗組78例，對照組78例，分析顯示，P=0.002，I2=84%，表示異質(zhì)性較高，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF與單純西醫(yī)常規(guī)治療IPF在FEV1/FVC方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.78，95%CI(-6.73，10.29)，P=0.68]，見圖5。

圖5 FEV1/FVC森林圖

2.4.3 FEV13項研究[12，14-15]報道了FEV1，有1項研究[14]結(jié)果僅依照擬定評分標(biāo)準(zhǔn)觀察FEV1，而無具體數(shù)據(jù)，故予以剔除。余兩項研究[12，15]報道了FEV1，試驗組60例，對照組60例，分析顯示，P=0.46，I2=0%，表示異質(zhì)性較低，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=8.69，95%CI(5.06，12.32)，P<0.000 01]，表示中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF在FEV1方面療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，見圖6。

2.4.4 DLCO3項研究[14，16，18]報道了DLCO，有1項研究[14]結(jié)果僅依照擬定評分標(biāo)準(zhǔn)觀察DLCO，而無具體數(shù)據(jù)，故予以剔除。余兩項研究[16，18]報道了DLCO，試驗組34例，對照組34例，分析顯示，P=0.21，I2=36%，表示異質(zhì)性較低，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.86，95%CI(1.66，12.06)，P=0.010]，表示中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF在DLCO方面療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，見圖7。

圖6 FEV1森林圖

圖7 DLCO森林圖

2.4.5 PEF兩項研究[12，15]報道了PEF，試驗組60例，對照組60例，分析顯示，P=0.75，I2=0%，表示異質(zhì)性較低，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=14.74，95%CI(9.86，19.62)，P<0.000 01]，表示中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF在PEF方面療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，見圖8。

圖8 PEF森林圖

2.4.6 中醫(yī)證候積分兩項研究[16-17]報道了中醫(yī)證候積分，試驗組46例，對照組46例，分析顯示，P=0.21，I2=37%，表示異質(zhì)性較低，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF與單純西醫(yī)常規(guī)治療IPF在中醫(yī)證候積分方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.41，95%CI(-0.83，0.00)，P=0.05]，見圖9。

圖9 中醫(yī)證候積分森林圖

2.4.7 不良反應(yīng)4項研究[13，15-16，18]報道安全性評價，3項研究[13，15-16]報道試驗組與對照組均無不良反應(yīng)，僅1項研究[18]報道治療組有2例患者出現(xiàn)輕度腹瀉癥狀，但在較短時間內(nèi)得到改善；余3項研究[12，14，17]均無安全性評價。

2.4.8 異質(zhì)性分析在結(jié)局指標(biāo)FEV1/FVC研究中I2≥50%，故采用逐一排除單個研究法探討異質(zhì)性原因。結(jié)果顯示：剔除1項研究[18]后，P=0.70，I2=0%表示異質(zhì)性較低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.18，95%CI(2.00，10.36)，P=0.004]，表示中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF在FEV1/FVC療效方面優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。此項研究異質(zhì)性偏大，可能是與該研究樣本量較小、病程長短不一致及數(shù)據(jù)測量方法不同有關(guān)。

3 討論

IPF是一種病因不明的慢性復(fù)雜性呼吸系統(tǒng)疾病[24]，病情進展快，預(yù)后不良，嚴(yán)重危害公眾健康[25]，且尚無特效治療藥物[26]。西醫(yī)治療IPF缺乏有效藥物，臨床常用吡非尼酮和尼達尼布兩種藥物[27]可以降低感染概率[28]、降低病死率[29]、緩解疾病進程，但有乏力、厭食、腹瀉等不良反應(yīng)[30-31]，而中藥離子導(dǎo)入輔助治療IPF，操作簡便易行，無明顯不良反應(yīng)[32]，具有一定療效。

中醫(yī)文獻中并未記載IPF病名[33]，根據(jù)IPF臨床特征及病機變化將其歸屬為“咳嗽”“喘證”“肺痿”“肺脹”等范疇[34-35]。中醫(yī)認(rèn)為，IPF病機復(fù)雜，基本病機為感染外邪、感染蟲毒、素體虧虛、內(nèi)傷七情等，致虛痰熱瘀毒互結(jié)[36]，以肺氣虛損為本，痰瘀痹阻為標(biāo)，多屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證[37]。中藥離子導(dǎo)入是結(jié)合中藥穴位及電流作用將藥物離子導(dǎo)入皮膚或黏膜，可以增強中藥在特定部位的吸收，具有祛風(fēng)散寒、疏通經(jīng)脈、消腫止痛、調(diào)和氣血等作用，中藥、經(jīng)絡(luò)穴位與離子導(dǎo)入三者均至關(guān)重要，既發(fā)揮了中藥治療作用，又發(fā)揮了穴位刺激作用[38]。研究顯示，臨床應(yīng)用中藥離子導(dǎo)入輔助治療IPF可以改善患者癥狀及肺功能[14]，具有活血化瘀、消腫止痛的作用。榮寧[18]通過觀察肺痿方離子導(dǎo)入法治療肺腎兩虛型IPF患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其在促進患者肺功能的恢復(fù)方面有一定作用，可以抑制體內(nèi)血清炎癥因子的形成，進一步提高IPF患者的臨床治療效果。

本研究結(jié)果顯示，中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF，可以提高臨床有效率，改善FEV1、DLCO和PEF；兩組在改善中醫(yī)證候積分方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量小及測量方法不同有關(guān)；兩組在改善FEV1/FVC方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與1項研究[18]異質(zhì)性較大有關(guān)，未來需要更多設(shè)計精良、實施規(guī)范的大樣本臨床研究進行驗證；不良反應(yīng)方面，僅1項研究[18]報道治療組有2例患者出現(xiàn)輕度腹瀉癥狀，余研究均未報道有不良反應(yīng)，提示中藥離子導(dǎo)入輔助治療IPF安全性較好。

本研究存在一定的局限性：①文獻檢索的語言僅限于中文和英文，可能導(dǎo)致遺漏一些文獻；②納入研究數(shù)量較少，樣本量較小，且文獻質(zhì)量整體偏低；③診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，存在差異；④部分研究隨機方法描述不完整；⑤僅有1項研究采用了盲法，可能造成結(jié)果存在一定偏倚；⑥納入研究中，有1項研究測量結(jié)果僅依照擬定評分標(biāo)準(zhǔn)觀察DLCO，而無具體數(shù)據(jù)；⑦納入研究均未提及生存率及病死率等長期療效指標(biāo)。雖然本研究納入文獻質(zhì)量整體偏低，但中藥離子導(dǎo)入輔助治療IPF具有一定療效，仍可為臨床治療IPF提供參考。

綜上所述，本研究使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，表明中藥離子導(dǎo)入聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療IPF可以提高臨床有效率，改善FEV1、DLCO和PEF，不良反應(yīng)較少，但中藥離子導(dǎo)入輔助治療IPF的有效性及安全性，仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)支持，未來需要更多設(shè)計精良、實施規(guī)范的大樣本臨床研究進行驗證。