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        針刺治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展*

        2023-04-16 09:44:58張淼朱少炳張思琪王勝男王雪蓉馬帥曲陽
        中醫(yī)學(xué)報(bào) 2023年3期
        關(guān)鍵詞:督脈針刺機(jī)制

        張淼,朱少炳,張思琪,王勝男,王雪蓉,馬帥,曲陽

        1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040

        阿爾茨海默病(Alzheimer′disease,AD)是以進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙和行為損害為特點(diǎn)的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1],是老年癡呆最常見的類型,臨床上早期以記憶障礙為主要表現(xiàn),隨后出現(xiàn)認(rèn)知障礙癥狀,進(jìn)一步出現(xiàn)抑郁、睡眠障礙等精神行為的改變,最后進(jìn)展為全面性癡呆[2]。AD在中醫(yī)學(xué)范疇中屬于呆病、癡呆等,其病因病機(jī)總結(jié)為本虛標(biāo)實(shí),其中本虛為腎,標(biāo)實(shí)為痰濁、血瘀[3]。目前,西醫(yī)治療AD的藥物比較單一,如多奈哌齊、美金剛等[4],而中醫(yī)治療AD根據(jù)其病因病機(jī)整體施治、辨證論治,療效顯著。

        1 AD病因病機(jī)

        1.1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制目前,AD致病較為主流的病理機(jī)制學(xué)說有以下幾種:其一,β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)學(xué)說:正常情況下Aβ是可以被清除的[5],當(dāng)Aβ不能被清除時(shí)形成的老年斑是AD發(fā)生最重要的病理產(chǎn)物;其二,Tau蛋白過度磷酸化:正常狀態(tài)下Tau蛋白和微管結(jié)合能夠增強(qiáng)穩(wěn)定性[6],而當(dāng)?shù)鞍走^度磷酸化后會(huì)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié),導(dǎo)致AD發(fā)生[7];其三,神經(jīng)炎癥學(xué)說:急性炎癥的發(fā)生對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)是有利的[8],當(dāng)發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)時(shí),產(chǎn)生的促炎因子會(huì)激發(fā)Aβ斑塊的沉積,而斑塊也會(huì)加重其炎癥反應(yīng),加快AD的進(jìn)程;其四,膽堿能假說:研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元發(fā)生缺失,致使乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)合成障礙,最后導(dǎo)致AD的發(fā)生[9]。研究發(fā)現(xiàn),這些學(xué)說具有一定的關(guān)聯(lián)性[10],Aβ的聚集和沉淀會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)[9],膽堿能活性的降低也與以上因素有關(guān)。除此之外,還有金屬離子紊亂、神經(jīng)血管學(xué)說、氧化應(yīng)激反應(yīng)等,AD的發(fā)病機(jī)制仍在不斷的研究與發(fā)展中。綜上認(rèn)為,AD的發(fā)病機(jī)制之間相互作用、相互影響,一種機(jī)制的發(fā)生能夠影響其他機(jī)制的作用,甚至誘發(fā)另一種機(jī)制的產(chǎn)生,從而加速AD的進(jìn)程。

        1.2 中醫(yī)病因病機(jī)《醫(yī)學(xué)心悟》載:“人至老年,腎精衰枯,髓??仗摚衩鳠o主?!蹦I虧無以化髓,髓失無以養(yǎng)腦,則發(fā)為癡呆[4]。《仁齋直指方論》也指出,瘀血上阻于清竅,發(fā)為“忘”證,可見瘀血亦是導(dǎo)致癡呆發(fā)生的原因之一[11]。《石室秘錄》記載:“痰勢(shì)最盛,呆氣最深”,可見痰濁越盛者癡呆程度越重[12]。

        綜上所述,癡呆的病位在腦,為虛、痰、瘀三者作用的結(jié)果,以腎虛為本,痰瘀為標(biāo),虛則致痰瘀,痰瘀也致虛,相互影響,彼此作用。

        2 針刺治療AD的實(shí)驗(yàn)研究

        2.1 Aβ的有效性有學(xué)者采用電針治療AD小鼠,通過行為和免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn),電針能夠改善AD小鼠癥狀,減少Aβ沉積,其機(jī)制是抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化炎性分子高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)、促進(jìn)M2極化因子白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的表達(dá)以及增強(qiáng)溶酶體的功能[13-14]??梢?,HMGB1增長(zhǎng)對(duì)AD的發(fā)生發(fā)揮著正相關(guān)的作用,IL-10對(duì)于AD的發(fā)生發(fā)揮著負(fù)相關(guān)的作用,二者在一定程度上相互拮抗,因此,在治療AD的過程中抑制HMGB1的產(chǎn)生、增進(jìn)IL-10的產(chǎn)生可有效減少蛋白的淀粉樣改變,抑制AD的發(fā)病進(jìn)程。

        2.2 抑制Tau蛋白的過度磷酸化研究發(fā)現(xiàn),電針治療AD鼠模型能夠提高腦皮質(zhì)及海馬區(qū)突觸功能蛋白突觸素(synaptophysin,SYN)和突觸后致密物-95(postsynaptic density-95,PSD-95)的表達(dá),提高突觸功能,改善記憶能力,且早期療效要高于中期和晚期[15-16]。劉欣媛等[17]通過針刺快速老化小鼠的百會(huì)、神門穴,同時(shí)懸灸腎俞穴,發(fā)現(xiàn)針灸治療AD小鼠能夠改善認(rèn)知功能,其機(jī)制可能與升高GLil、降低Tau蛋白表達(dá)水平有關(guān)。由此可見,早診斷、早治療對(duì)AD的改善十分重要。

        2.3 抑制神經(jīng)炎性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),針刺治療AD鼠的機(jī)制主要是抑制膠質(zhì)細(xì)胞的增生、活化及免疫炎性反應(yīng),同時(shí),針刺能夠使腦皮層區(qū)Janus激酶2(Janus Kinase 2,JAK2)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)陽性細(xì)胞數(shù)顯著減少,抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[18-20]。故而認(rèn)為,治療AD神經(jīng)炎癥的有效性與抑制JAK2以及STAT3蛋白表達(dá)有關(guān)。

        2.4 抑制膽堿能活性望廬山等[21]研究發(fā)現(xiàn),電針治療AD鼠能夠提高膽堿乙?;?choline acetyltransferase,ChAT)的活性,抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)的活性,促進(jìn)Ach的合成,增加Ach的含量,從而進(jìn)一步提高學(xué)習(xí)認(rèn)知能力。此外,針刺治療AD的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究仍在不斷深入,在提高載脂高蛋白E的表達(dá)、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)等方面都取得了新進(jìn)展,可見針刺治療AD具有多方位、多靶點(diǎn)的作用。

        3 針刺治療AD的臨床研究

        實(shí)驗(yàn)研究的目的是更好地服務(wù)于臨床,實(shí)驗(yàn)是臨床的基石,臨床是實(shí)驗(yàn)最直接的反映。針刺治療AD的臨床研究可以更直接地反映針灸治療的可行性及療效的真實(shí)性。臨床療效是檢驗(yàn)針刺治療AD最重要的標(biāo)準(zhǔn)。

        3.1 針刺聯(lián)合西藥療法有學(xué)者臨床上采用單獨(dú)用藥及針?biāo)幗Y(jié)合兩種方式進(jìn)行對(duì)比治療,通過臨床癥狀、量表統(tǒng)計(jì)學(xué)及血清學(xué)綜合分析發(fā)現(xiàn),針?biāo)幗Y(jié)合的療效均高于藥物治療,且能夠提高患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)及認(rèn)知能力,且具有較好的安全性[22-23],表明針?biāo)幗Y(jié)合具有良好的協(xié)同作用,且針刺對(duì)AD的療效是多角度的。

        3.2 針刺聯(lián)合中藥療法有學(xué)者在AD患者的臨床治療中,對(duì)部分患者采用常規(guī)西醫(yī)治療,另一部分患者采用針刺聯(lián)合中藥治療,針刺大椎、人中、天柱、三陰交、內(nèi)關(guān)等穴位,發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合針刺治療對(duì)改善患者認(rèn)知功能及日?;顒?dòng)能力的效果優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療,證明了中醫(yī)藥治療AD的優(yōu)越性[24-25]。馮晴等[26]采用針刺治療AD患者百會(huì)、風(fēng)府、神庭等穴位,通過量表測(cè)定及后期隨訪觀察發(fā)現(xiàn),電針治療AD的持續(xù)效應(yīng)以及瞬時(shí)記憶力的改善均高于藥物治療。

        3.3 單一針刺療法孫赫楠等[27]通過對(duì)部分患者給予安慰劑,另一部分患者在給藥的基礎(chǔ)上針刺百會(huì)、涌泉穴,通過量表分析及血漿Ach、Aβ水平變化分析發(fā)現(xiàn),針刺百會(huì)、涌泉穴能夠治療AD,其作用機(jī)制是提高血漿Ach水平,降低Aβ1-40、Aβ1-42水平。因此,無論是單一針刺治療還是中西醫(yī)結(jié)合治療,無論是短期療效還是長(zhǎng)期療效,針刺療效均高于藥物治療,且聯(lián)合治療能夠更好地提高其臨床療效。

        4 常用針刺療法

        針刺治療AD療效顯著,多從督脈、腎以及腦的角度進(jìn)行論治。

        4.1 通督啟神法[28]《黃帝內(nèi)經(jīng)》載:“督脈者……其絡(luò)循陰器……貫脊屬腎……上額交巔上,入絡(luò)腦?!闭f明腦與督脈相交通。同時(shí),陽脈之海的督脈對(duì)人體陽經(jīng)具有調(diào)控作用,通過絡(luò)脈與心腎相交通,而經(jīng)脈又是氣血津液共同運(yùn)行的通道,因此督脈對(duì)氣血津液亦具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)氣血津液充足,上榮于腦,腦髓充養(yǎng),“腦主神”的功能才能得以發(fā)揮。督脈不通,氣血津液不能上榮,腦失所養(yǎng),致神機(jī)廢用,則發(fā)為癡呆。

        取穴部位及依據(jù):主穴為以督脈循行的百會(huì)、印堂、水溝三穴。百會(huì)在腦,可直達(dá)腦髓,具有直接的調(diào)節(jié)作用。針刺百會(huì)穴可調(diào)節(jié)手足三陽及厥陰肝經(jīng)之氣,發(fā)揮統(tǒng)領(lǐng)作用,而印堂、水溝穴共奏通督醒神開竅之功,可通過三穴升陽益氣,補(bǔ)精填髓,行氣通督,開竅醒神。

        4.2 益腎調(diào)督法[29]《內(nèi)經(jīng)精義》載:“事物之所以不忘,賴此記憶,記在何處,則在腎精。益腎生精,化為髓,而藏之于腦中。”說明腎精的盈虧對(duì)腦的影響,故治療時(shí)需以補(bǔ)腎為本。同時(shí),督脈又為連接腦、腎之橋梁,治療AD的過程中需將益腎、調(diào)督相結(jié)合,從而創(chuàng)立了益腎調(diào)督的治法治則。在針灸的選穴上,可選取太溪、腎俞穴以益腎,選取百會(huì)、大椎穴以調(diào)督,通過命門穴加強(qiáng)其益腎通督之用[30]。以上諸穴合用,可振奮陽氣,疏通督脈經(jīng)氣,加強(qiáng)臟腑聯(lián)絡(luò),益腎填精,聰腦益智,治療AD。

        4.3 益髓通竅法[31]《本草綱目》載:“腦為元神之府。”益髓通竅法是以病位在腦為根據(jù),通過本虛標(biāo)實(shí)病機(jī)確立的治則治法,即通過益髓補(bǔ)腎精、養(yǎng)氣血,以通竅之法來醒神開竅。在針刺選穴上,可選取太溪、懸鐘以益髓填精,選取四神聰、百會(huì)以開竅醒神,通過足三里補(bǔ)后天而養(yǎng)先天,以神門調(diào)三焦以通竅,共奏益髓通竅之功。

        4.4 益智四項(xiàng)頭針法[32]益智四項(xiàng)頭針法是通過針刺四神針、腦三針、智三針及顳三針治療AD的方法,由靳瑞教授創(chuàng)立。癡呆的病位在腦,針刺頭部可直達(dá)病所,發(fā)揮充髓養(yǎng)腦之功。在選穴上,可選取四神針以調(diào)節(jié)腦府經(jīng)氣,腦三針以益腦醒神,智三針以健腦益智[33],顳三針以升陽調(diào)神,共奏醒神健腦以充髓之功。

        此外,還有許多治療AD的方法,如醒腦開竅法、三焦針法等。根據(jù)其理論的不同,雖選穴存在一定的差異,但在臨床上和實(shí)驗(yàn)中均取得了較好的治療效果,可為后續(xù)研究提供思路和基礎(chǔ)。

        目前,腦腸肽的相關(guān)研究越來越多,腦腸肽作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論,可與中醫(yī)針刺療法相結(jié)合以提高臨床療效,增加治療手段的多樣性。

        5 針刺治療的新進(jìn)展-腸腦軸

        腸腦軸是連接胃腸道和腦的橋梁[34],其中,腸神經(jīng)系統(tǒng)被稱為人類的第二大腦。研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群的多樣性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生是多途徑、雙向互動(dòng)的關(guān)系[35]。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí),脂多糖及淀粉樣蛋白的分泌增加,進(jìn)入腸壁,激活Toll樣受體4及其他受體,使其產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子,從而增加血腦屏障的通透性,使炎性因子進(jìn)入大腦,引起神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)損傷。正常的腸道菌群能夠?qū)δc道發(fā)揮保護(hù)作用,減少炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán),減少對(duì)神經(jīng)的損傷。此外,腸道菌群也參與了神經(jīng)免疫反應(yīng),直接刺激迷走神經(jīng)。腸道菌群的代謝產(chǎn)物亦會(huì)影響血腦屏障,干預(yù)神經(jīng)元的發(fā)育及分化,影響大腦功能。所以,腸道菌群與腦組織的功能、代謝及神經(jīng)系統(tǒng)相互作用、雙向互動(dòng)。AD、抑郁癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生關(guān)系密切,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)不僅會(huì)產(chǎn)生Aβ淀粉斑塊,也會(huì)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥,促使AD的發(fā)生。從中醫(yī)理論來講,手陽明大腸經(jīng)、足陽明胃經(jīng)均與腦相連,足陽明經(jīng)發(fā)生病變時(shí),“是動(dòng)則病”,亦發(fā)生“登高而歌、棄衣而走”等神志病變。從經(jīng)絡(luò)角度出發(fā),腸與腦密不可分。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載了“小腸主受盛化物”,有化生精微物質(zhì)的作用,而腦髓的充養(yǎng)與否需要精微物質(zhì)為前提,故從臟腑角度也可見腸與腦之間的重要關(guān)聯(lián)性。以針刺為具體療法,以腸腦軸理論為指導(dǎo),從中醫(yī)臟腑理論出發(fā)辨證論治,中西醫(yī)結(jié)合,可有效提高AD的治療效果。而從腸道微生物的多樣性出發(fā),從腸腦肽角度治療AD,為AD的臨床治療提供了新的思路和方法。

        6 總結(jié)與展望

        在治療手段上,針刺治療AD具有多樣性、多重性。在作用機(jī)制上,針刺對(duì)Tau蛋白的過度磷酸化、神經(jīng)炎性作用及膽堿能等機(jī)制均具有較好的抑制效果。單獨(dú)針刺治療及針刺聯(lián)合其他藥物治療均取得了顯著的療效,且采用針?biāo)幗Y(jié)合的方式可發(fā)揮協(xié)同作用,加強(qiáng)AD的治療效果。由于針刺治療AD具有的多靶點(diǎn)、多通路、不良反應(yīng)小等臨床特點(diǎn),其臨床地位和學(xué)術(shù)價(jià)值越來越重要。在疾病特點(diǎn)上,癡呆作為一種全身性疾病,雖病位在腦,但和臟腑功能失調(diào)密切相關(guān),涉及心、脾、肝、腎四臟腑,而督脈作為經(jīng)絡(luò)中直接與腦相連的經(jīng)脈,能夠通竅益髓,充髓以益腦,所以在針刺的治療中需以通督益髓、補(bǔ)腎益智為重要治則。

        現(xiàn)有研究仍存在一些不足之處:機(jī)制研究方面,通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病機(jī)制并不是獨(dú)立存在的,各發(fā)病因素之間相互作用、相互影響,而針刺治療AD的機(jī)制研究多以單一機(jī)制為切入點(diǎn),缺少對(duì)多種機(jī)制的綜合考量,客觀性不足;臨床研究方面,AD的診斷及療效尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),如AD的臨床證型沒有統(tǒng)一分型,治療方法多樣,多是醫(yī)者通過臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來的治法治則,缺少統(tǒng)一的治療及選穴方法;臨床療效觀察方面,多數(shù)臨床研究所采納的患者的病情發(fā)展程度不同,治療時(shí)間短,多為短期觀察,而AD是一種進(jìn)展性疾病,長(zhǎng)期有效性的治療也是我們亟須關(guān)注的問題。針對(duì)上述問題,今后的研究中,首先需要多角度探討針刺治療AD機(jī)制的相關(guān)性,以期為臨床應(yīng)用提供更加完善的理論依據(jù);其次,建立統(tǒng)一的診治標(biāo)準(zhǔn),提高治療的規(guī)范性;中醫(yī)認(rèn)為,針刺和艾灸是一體的,但目前治療AD以針刺為主,灸法治療AD的文獻(xiàn)研究較少,故需進(jìn)一步加強(qiáng)針刺和艾灸的有機(jī)結(jié)合,提高中醫(yī)藥治療AD的多樣性。

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