張金良

駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店 463000

肺結(jié)核是因結(jié)核桿菌侵入肺臟引起的慢性傳染病[1]。肺結(jié)核是臨床常見(jiàn)的肺部傳染性疾病，且已成為全球死亡人數(shù)最多的單一疾病[2]。而我國(guó)屬于結(jié)核病高發(fā)區(qū)，老年肺結(jié)核的并發(fā)癥較多，且療效與轉(zhuǎn)歸差[3]。目前，臨床治療肺結(jié)核多采取2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核化療方案為主的治療體系[4]。該方案能有效控制該病疫情，尤其是對(duì)于部分病情遷延難愈的患者，多采取利福平、異煙肼及多種一線抗結(jié)核藥物，但易造成結(jié)核桿菌耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)，進(jìn)而降低療效[5]。老年人素體多虛，屬于易感肺結(jié)核桿菌人群，其中免疫功能低下為引起老年肺結(jié)核的主要因素。中醫(yī)將肺結(jié)核歸屬于“肺癆”范疇，以扶助正氣、補(bǔ)虛固本為主要治療原則。百合固金湯出自《周慎齋遺書(shū)》卷七[6]，由百合、生地黃、熟地黃等多種中草藥組成，具有滋陰養(yǎng)肺、抗癆殺蟲(chóng)、補(bǔ)虛培元之功，還具有解毒、增效、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、安全性高等特點(diǎn)。本文觀察百合固金湯聯(lián)合2HRZE/4HR治療老年肺結(jié)核的臨床療效及其對(duì)免疫功能、外周血自然殺傷細(xì)胞2族成員D(Natural killer cell family 2 member D，NKG2D)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年8月至2022年2月在駐馬店市中心醫(yī)院就診的老年肺結(jié)核患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各40例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào)：2022071)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]中肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)，胸部CT證實(shí)肺內(nèi)活動(dòng)性肺結(jié)核的病變特征。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[8]中陰虛火旺證辨證標(biāo)準(zhǔn)，癥見(jiàn)消瘦盜汗、氣短乏力、咳嗽咽干、咯淡紅或鮮血，舌淡紅苔少、伴瘀紫，脈細(xì)弱。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①符合上述中西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>60歲；③患者簽署知情同意書(shū)。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①伴有藥物過(guò)敏史(如百合固金湯中藥成分等)；②合并HIV感染或免疫系統(tǒng)疾病者；③伴有心、肝、腎等功能障礙者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組對(duì)照組給予2HRZE/4HR治療，具體內(nèi)容如下：其中H為異煙肼，R為利福霉素，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁醇，R為利福平。異煙肼片(西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H50020124，規(guī)格：每片0.1 g，100片)口服，0.3 g·d-1；利福霉素鈉注射液(江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33021602，規(guī)格：5 mL0.25 g)1 000 mg靜脈注射，加入500 mL的50 g·L-1葡萄糖溶液中；吡嗪酰胺片(成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020877，規(guī)格：每片0.25 g，100片)口服，1.5 g·d-1；鹽酸乙胺丁醇片(杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020758，規(guī)格：每片0.25 g，100片)口服，15 mg·kg-1，1次·d-1；利福平膠囊(成都通德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字，H51021244，規(guī)格：每粒0.15 g，100粒)口服，0.45 g·d-1，空腹頓服。

1.5.2 治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予百合固金湯，方藥組成：百合12 g，生地黃、麥冬、熟地黃、當(dāng)歸各9 g，白芍、川貝母、桔梗各6 g，玄參、甘草各 3 g。以上藥物均由駐馬店市中心醫(yī)院藥房提供，水煎取汁200 mL，分早、晚兩次溫服，每日1劑。兩組均治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)①中醫(yī)癥狀評(píng)分：依據(jù)咳嗽、乏力、消瘦、盜汗4種癥狀程度，“無(wú)、輕、中、重”分別計(jì) 0～3分，得分越高則癥狀越嚴(yán)重。②免疫功能：抽取外周靜脈血4 mL(肝素抗凝管)，T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)經(jīng)流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD-FACScalibus)檢測(cè)，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。③自然殺傷細(xì)胞2族成員A(natural killer cell family 2 member A，NKG2A)、NKG2D的檢測(cè)：采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)NKG2A、NKG2D。抽取患者空腹靜脈血 3 mL 置于真空采血管(乙二胺四乙酸鉀鹽抗凝)，將熒光標(biāo)記單克隆抗體各20 mL加入EP管，設(shè)同型對(duì)照，加入乙二胺四乙酸鉀鹽抗凝全血 100 μL 混勻，避光培養(yǎng)20 min；各加入1 mL紅細(xì)胞裂解液，避光培養(yǎng)10 min；加入2 mL磷酸鹽緩沖液，1 500 r·min-1離心7 min棄上清液，重復(fù)上述步驟，加入1 mL磷酸鹽緩沖液混勻。行流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，采用Diva軟件分析獲取目標(biāo)細(xì)胞群。④觀察兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)事件：白細(xì)胞減少、輕度肝功能異常、惡心嘔吐、皮疹等。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)①基本治愈：癥狀、體征均消失，復(fù)查胸部CT表示肺部病灶消失；②顯效：癥狀、體征有顯著改善，肺部病灶吸收≥50%；③有效：癥狀、體征較治療前有好轉(zhuǎn)，肺部病灶吸收<50%；④無(wú)效：癥狀、體征和肺部病灶均無(wú)改善甚至加重[9]。

有效率=(基本痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，治療組有效率為97.50%，對(duì)照組有效率為80.00%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.135，P=0.013)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較治療后，兩組患者中醫(yī)癥狀評(píng)分均顯著降低，且治療組咳嗽、乏力、消瘦、盜汗評(píng)分低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較治療后，兩組患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+顯著升高，CD8+顯著降低(P<0.05)；治療組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于同期對(duì)照組，CD8+低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.4 兩組患者治療前后NKG2D、NKG2A表達(dá)比較治療后，兩組患者NKG2D表達(dá)均升高、NKG2A表達(dá)均降低，且治療組NKG2D表達(dá)高于同期對(duì)照組，NKG2A表達(dá)低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后NKG2D、NKG2A表達(dá)比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較對(duì)照組白細(xì)胞減少4例、惡心嘔吐和輕度肝功能異常各2例(共20.00%)，治療組有惡心嘔吐、皮疹各1例(共5.00%)，2 d后癥狀自行緩解。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.114，P=0.043)。

3 討論

老年人身體機(jī)能退化，免疫功能降低，合并疾病多且重，屬于患肺結(jié)核病的主要危險(xiǎn)人群[10-11]。長(zhǎng)期使用抗結(jié)核藥物，會(huì)使患者出現(xiàn)藥物耐受性，從而降低患者機(jī)體內(nèi)代謝清除效果，容易出現(xiàn)諸多藥物不良反應(yīng)，治療依從性差[12]。肺結(jié)核會(huì)使患者出現(xiàn)長(zhǎng)期咳嗽、咳痰、低熱等癥狀，老年肺結(jié)核如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，會(huì)成為肺結(jié)核病主要傳染源，需要有效治療和控制肺結(jié)核病情[13-14]。以往臨床采取2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療，雖能控制病情，但易造成結(jié)核桿菌耐藥性，導(dǎo)致療效欠佳。

中醫(yī)將肺結(jié)核歸屬于“肺癆”范疇[15]。該病是由于患者正氣不足，“癆蟲(chóng)”乘虛侵蝕肺金，肺陰虛則熱傷肺絡(luò)，造成咳癥；金水相生，肺氣虛弱則累及腎水，腎陰不足，形成肺腎同病，治以滋陰潤(rùn)肺、培補(bǔ)肺腎、益氣固本、殺菌滅蟲(chóng)[16-17]。百合固金湯由百合、生地黃、熟地黃、麥冬、當(dāng)歸、白芍、桔梗、川貝母、玄參、甘草等中藥組成，其中君藥百合配伍麥冬具有滋養(yǎng)肺腎、清虛降火、止咳的作用。玄參與生地黃配伍可益腎陰，降虛火，為臣藥。熟地黃涼血止血；當(dāng)歸與白芍配伍能養(yǎng)血泄熱，養(yǎng)陰柔肝；川貝母潤(rùn)肺化痰止咳；桔?；道?，以上共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏滋陰養(yǎng)肺、抗癆殺蟲(chóng)、補(bǔ)虛培元之功。張志杰等[18]研究發(fā)現(xiàn)，百合固金湯合秦艽鱉甲散治療陰虛火旺型肺結(jié)核可提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，降低炎性因子水平?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，桔梗中皂苷能止咳、促進(jìn)呼吸道黏蛋白分泌[19]。川貝母中生物堿可降低呼吸道黏液的黏稠度、松弛呼吸道平滑肌，具有鎮(zhèn)咳平喘功效。程洪杰等[20]發(fā)現(xiàn)，百合固金湯加減輔助抗結(jié)核藥物可提高初治肺結(jié)核患者空洞陰影閉合有效率。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療有效率更高(97.50%vs80.00%)，提示百合固金湯聯(lián)合2HRZE/4HR能提高老年肺結(jié)核患者臨床療效；治療后，治療組各中醫(yī)癥狀評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明百合固金湯聯(lián)合治療能改善其中醫(yī)癥狀。同時(shí)本研究還探討百合固金湯聯(lián)合2HRZE/4HR對(duì)患者免疫功能的影響，治療組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于同期對(duì)照組，CD8+低于同期對(duì)照組，表示百合固金湯聯(lián)合2HRZE/4HR在發(fā)揮藥物外源性殺菌作用的同時(shí)，還能干預(yù)機(jī)體自身的免疫功能，發(fā)揮機(jī)體內(nèi)源性殺菌作用。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)于老年肺結(jié)核患者發(fā)病、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后具有重要作用。一般CD4+減少，CD4+/CD8+比值下降表示機(jī)體免疫功能低下。CD4+是介導(dǎo)細(xì)胞免疫中主要的效應(yīng)細(xì)胞，CD8+增加會(huì)溶解已被吞噬的結(jié)核菌，使結(jié)核菌暴露、擴(kuò)散和釋放[21]。治療后，治療組NKG2D表達(dá)高于對(duì)照組，NKG2A表達(dá)低于對(duì)照組，表示肺結(jié)核的發(fā)病、轉(zhuǎn)歸與感染結(jié)核菌的數(shù)量、機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(5.00%vs20.00%)，提示百合固金湯聯(lián)合2HRZE/4HR治療能發(fā)揮藥效協(xié)同作用，不良反應(yīng)少，安全性高。

綜上所述，百合固金湯聯(lián)合2HRZE/4HR治療老年肺結(jié)核患者臨床療效顯著，有助于改善患者癥狀，提高其免疫功能，調(diào)節(jié)外周血NKG2D水平，促進(jìn)病灶吸收，且不良反應(yīng)少。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性，一是研究對(duì)象來(lái)自單中心，后續(xù)將擴(kuò)大納入患者的來(lái)源單位，開(kāi)展多中心研究；二是本研究觀察的均為近期指標(biāo)，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，后續(xù)將延長(zhǎng)研究時(shí)間，探討百合固金湯對(duì)老年肺結(jié)核患者長(zhǎng)期復(fù)發(fā)的影響。