李亞鴿，鄭瑞君，王林，張培培

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450002

輔助生殖技術(shù)(Assisted reproductive technology，ART) 的出現(xiàn)為不孕不育患者帶來了希望，但臨床中仍有許多疑難問題未得到有效解決，以至于胚胎成功種植率只有30%左右[1]。著床失敗歸結(jié)為兩個方面，一方面是母體因素，一方面是胚胎自身因素[2]。對于胚胎移植失敗，60%～70%均由母體因素中子宮內(nèi)膜容受性不良所導(dǎo)致[3-4]。各種原因造成子宮內(nèi)膜基底層受損，子宮內(nèi)膜生長受限，接納胚胎的能力下降。目前，在凍融胚胎移植(frozen embryo transfer，F(xiàn)ET)中子宮內(nèi)膜菲薄，容受性下降是常見問題和疑難問題之一[5]。本研究對于腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜患者在FET前給予中藥聯(lián)合督灸干預(yù)治療，觀察發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合督灸能使子宮內(nèi)膜厚度增加，子宮內(nèi)膜容受性得到改善，提高周期移植率、妊娠率，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取64例2020年3月至2021年3月就診于河南省中醫(yī)院女性生殖門診擬行FET，并且符合腎虛血瘀型的薄型子宮內(nèi)膜患者為研究對象，隨機將其分為對照組和治療組各32例。

兩組進入FET周期后均給予激素替代療法；治療組在進入FET周期前給予中藥+督灸干預(yù)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。具體見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準①不孕癥：在未采取不孕措施條件下，且女性正常性生活不少于12個月而未孕者，稱為不孕癥[6]。②薄型子宮內(nèi)膜：當卵泡發(fā)育成熟(直徑≥18 mm)時或人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)注射日，子宮內(nèi)膜厚度<7 mm[7]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準對于腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜的中醫(yī)診斷標準，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的辨證標準和《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]中的有關(guān)月經(jīng)過少和不孕癥的癥狀描述，制定標準如下：主癥(必備)：月經(jīng)量少或閉經(jīng)；婚久不孕。次癥(至少符合兩項次癥)：腰膝酸軟；頭暈耳鳴；神疲乏力；經(jīng)血色紫暗或有血塊；尿頻，夜間尤為明顯；小便清長。舌脈：舌質(zhì)淡或有瘀斑，苔白，脈沉細或沉澀。

1.3 病例納入標準①符合中西醫(yī)診斷標準；②年齡23～36歲，擬行FET的患者；③既往1次以上(包含1次)因內(nèi)膜過薄放棄移植周期或者移植后未著床病史者；④無督灸禁忌證者，如糖尿病、高熱、背部有皮膚潰爛、對藥物過敏等；⑤簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準①有婦科炎癥或其他全身性感染者；②生殖系統(tǒng)有器質(zhì)性病變和結(jié)構(gòu)異常者；③過敏體質(zhì)者；④免疫性不孕或染色體異常者；⑤肝腎等重要臟器功能嚴重異常者和精神異常者。

1.5 治療方法對照組：進入FET周期后給予常規(guī)人工周期方案，激素替代療法。于月經(jīng)第3天開始口服戊酸雌二醇片(補佳樂，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，1 mg×21片，批準文號：國藥準字J20130009)。當內(nèi)膜厚度≥8 mm時，肌肉注射黃體酮注射液行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，4 d后行胚胎移植，然后繼續(xù)黃體酮支持。若至月經(jīng)周期第20天，內(nèi)膜厚度仍<8 mm，則取消本周期移植。治療組：在進入FET周期前給予口服中藥湯劑+督灸治療。中藥湯劑給予毓麟珠加味：人參(沖服)5 g，紫河車粉(沖服)6 g，白術(shù)30 g，炙甘草6 g，熟地黃15 g，茯苓15 g，川芎 15 g，鹽菟絲子15 g，當歸15 g，鹿角霜20 g，丹參 20 g，川牛膝15 g。所有藥物由河南省中醫(yī)院中藥房提供，煎藥房代煎，每天1劑，早晚溫服，連續(xù)服用3個月。

灸粉組成：吳茱萸、桂枝、當歸、乳香、沒藥、干姜、肉桂、小茴香、丁香。每味藥按11比例，打粉備用。

于月經(jīng)干凈后開始督灸治療，經(jīng)期停止。每周1次，共治療3個月經(jīng)周期。下個月進入FET周期，方法如同對照組。督灸治療方法：治療部位選取背部正中線的督脈，向外延伸至兩側(cè)膀胱經(jīng)，自上而下從頸部的大椎穴開始，直至腰骶部的長強穴。囑患者取俯臥位，施灸部位平鋪灸粉，再鋪蓋寬度約 20 cm 的棉布。生姜打成干濕適度的生姜末。將生姜末擺放棉布上里，厚3～5 cm，上面放置艾炷(高 5 cm，寬4 cm)，制作成錐狀，然后再置于施術(shù)部位上。點燃施灸部位的艾炷，待艾炷燃盡，更換下一壯。共灸3壯。以局部發(fā)熱、潮紅，伴局部微微汗出為佳。

1.6 觀察指標采用彩色多普勒超聲分別檢測兩組患者移植周期內(nèi)膜轉(zhuǎn)換日或者月經(jīng)周期第22天(放棄本周期移植)子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)(A型：典型三線型，外層和中央為強回聲線，外層與子宮腔中線之間為低回聲或暗區(qū)；B型：均一的中等強度回聲，子宮腔強回聲，中線斷續(xù)不清；C型：均質(zhì)強回聲，無子宮中線回聲)、子宮內(nèi)膜血流參數(shù)，包括搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)。比較兩組患者以上檢測指標以及移植率、妊娠率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度較治療前增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后子宮內(nèi)膜厚度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 (mm)

2.2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜形態(tài)比較經(jīng)秩和檢驗，治療組治療后較治療前子宮內(nèi)膜類型改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組治療前后子宮內(nèi)膜類型無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組子宮內(nèi)膜形態(tài)優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜形態(tài)比較 例(%)

2.3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)比較兩組治療前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)PI、RI值均有顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后子宮內(nèi)膜血流PI低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療后子宮內(nèi)膜血流RI明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)比較

2.4 兩組患者凍融胚胎周期移植率比較治療組移植率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者凍融胚胎周期移植率比較 例(%)

2.5 兩組患者妊娠率比較治療組妊娠率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者妊娠率比較 例(%)

3 討論

當子宮內(nèi)膜厚度<7 mm時被稱為薄型子宮內(nèi)膜[9]。多項研究表明，在FET應(yīng)用中子宮內(nèi)膜過薄患者妊娠率低于子宮內(nèi)膜厚度正常者，證實了子宮內(nèi)膜厚度與輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局有一定的相關(guān)性[10]。對于薄型子宮內(nèi)膜的病因病機，有以下幾個方面：①多次的各種宮腔操作、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜結(jié)核引起的炎癥因子侵入，均能傷及內(nèi)膜基底層，引起子宮內(nèi)膜上皮細胞和腺體減少以及纖維活性增加。上皮細胞再生障礙，子宮內(nèi)膜對雌激素的反應(yīng)性降低。炎癥因子導(dǎo)致的纖維組織增生和粘連，使子宮內(nèi)膜血管阻力增加，血流灌注減少，子宮內(nèi)膜生長障礙[11-12]。②避孕藥的長期使用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜對雌激素的反應(yīng)低下，雌激素受體與雌激素結(jié)合率下降。另外，促排卵藥的使用，克羅米芬能抑制子宮內(nèi)膜血管生成，子宮血流灌注減少。這些藥物因素均能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜生長受到抑制[13]。③某些患者出現(xiàn)內(nèi)膜過薄，并無明確原因。有學(xué)者認為，該類患者可能與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達降低，影響子宮內(nèi)膜血管生成以及發(fā)育有關(guān)[14-15]。子宮內(nèi)膜容受性是對胚胎的接納能力，在胚胎的著床過程中起著關(guān)鍵作用[16]。內(nèi)膜厚度是子宮內(nèi)膜容受性的重要評估指標[17]。除此之外，內(nèi)膜形態(tài)、子宮內(nèi)膜血流動力學(xué)參數(shù)(RI、PI)也是子宮內(nèi)膜容受性的重要評估指標[18]。2019年陳慧佳等[19]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在凍融胚胎移植周期中，A型子宮內(nèi)膜與B、C型子宮內(nèi)膜相比，妊娠率明顯較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。妊娠組子宮內(nèi)膜血流參數(shù)(PI、RI)均明顯低于未妊娠組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

薄型子宮內(nèi)膜傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)書籍中并無該病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)臨床癥狀將該病歸屬于“月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕”范疇。《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛……故有子?！薄陡登嘀髋啤づ啤吩唬骸熬珴M則子宮易于攝精……皆有子之道也?！薄端貑枴て娌≌摗分^：“胞絡(luò)者，系于腎。”腎為先天之本，藏精，主生殖。腎精腎氣充盛，產(chǎn)生天癸，胞宮胞脈氣血滿溢，月事來潮。孕育之時，氣血下聚胞宮以養(yǎng)胎元。腎虛日久，精血乏源，精不化氣，血行不暢，氣血停滯，瘀血形成，精血無法滋養(yǎng)胞宮，子宮內(nèi)膜菲薄。大部分現(xiàn)代醫(yī)家認為子宮內(nèi)膜菲薄病機皆為腎虛為本，兼有血瘀，虛實夾雜。

韓冰教授認為腎虛是子宮內(nèi)膜菲薄的根本病因，血瘀既為病理產(chǎn)物又是致病因素，在治療過程中，以療虛補腎為主，活血祛瘀貫穿始終，故創(chuàng)制補腎調(diào)沖方，臨床效果顯著[20]。賈靜等[21]從絡(luò)病學(xué)說的角度探討了該病的病機，認為是胞絡(luò)虛實夾雜，并提出扶正通絡(luò)、祛邪通絡(luò)為治療原則。扶正即為補腎之精，祛邪即為活血化瘀，創(chuàng)立補腎活血通絡(luò)法治療子宮內(nèi)膜菲薄。

毓麟珠最早見于《景岳全書》，具有溫補肝腎，健脾益氣，調(diào)理沖任之效，在治療不孕不育方面應(yīng)用廣泛[22]。原方基礎(chǔ)上加入紫河車粉、雞血藤、丹參、川牛膝增加補腎填精，活血化瘀之效。方中鹿角霜、紫河車粉溫腎助陽，填精補虛，鹿角霜、紫河車粉均為血肉有情之品，大補元陰元陽，二者為君藥；菟絲子溫補肝腎，調(diào)理沖任，協(xié)君藥補肝腎之精；該方中含有四君子湯，健脾益氣，大補后天之精，以充養(yǎng)先天之精；當歸、熟地黃、川芎、丹參，養(yǎng)血活血，涼血祛瘀；川牛膝補肝腎之精，又能通利血脈。全方以補腎為主的同時，又注重調(diào)理后天脾胃，為充養(yǎng)先天之精提供源源不斷的物質(zhì)基礎(chǔ)。全方補而不滯，溫而不燥。有動物實驗表明，補腎活血中藥具有雙向調(diào)節(jié)作用，菟絲子、丹參在體內(nèi)雌激素水平低時，與雌激素受體(estrogen receptor，ER)相結(jié)合，發(fā)揮雌激素作用。相反，雌激素水平高時，表現(xiàn)為雌激素拮抗作用[23]。多項研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血類中藥能增加胚胎著床時期胞飲突數(shù)量，并能提高子宮內(nèi)膜雌激素受體、孕激素受體(progesteronereceptor，PR)含量，上調(diào)子宮內(nèi)膜容受性標志物ER、PR、整合素β3、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)受體等多種分子的表達，增加雌孕激素受體親和力，從而提高子宮內(nèi)膜容受性，促進胚胎著床[24]。臨床研究結(jié)果顯示，補腎活血通絡(luò)中藥能顯著增加子宮內(nèi)膜厚度、改善子宮內(nèi)膜形態(tài)、降低子宮動脈血流參數(shù)，且效果優(yōu)于雌激素治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[25]。與本研究的結(jié)果一致。

督灸又稱為“長蛇灸”“鋪灸”“火龍灸”[26]。督脈為陽脈之海，統(tǒng)攝一身之陽氣。膀胱經(jīng)屬太陽經(jīng)，有“乃陽之最大者也”之稱[27]。艾灸產(chǎn)生穿透力極強的紅外線特殊熱信號，人體穴位對熱信號敏感而傳遞，振奮機體陽氣，調(diào)節(jié)五臟六腑。艾灸的溫通加之生姜的揮發(fā)油(如姜醇、姜烯)對皮膚的刺激，雙重作用下擴張血管、改善血液循環(huán)、加快新陳代謝，同時激活人體各組織免疫細胞，增強細胞免疫修復(fù)功能[28-29]。灸粉由辛溫藥物組成，增強灸法激發(fā)一身之陽氣的作用，扶正祛邪。楊建梅等[30]研究發(fā)現(xiàn)督灸療法能增加子宮內(nèi)膜厚度、提高臨床妊娠率。

綜上所述，毓麟珠聯(lián)合督灸能改善薄型子宮內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜厚度和形態(tài)，增加子宮內(nèi)膜血流灌注，提高子宮內(nèi)膜容受性。