張存存，李淑芳

（1.河南省鄭州市第一人民醫(yī)院藥房，河南 鄭州 450000；2.河南省鄭州市第三人民醫(yī)院藥務(wù)科，河南 鄭州 450000）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetic patient，T2DM）與非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）兩種疾病之間有較強(qiáng)的因果聯(lián)系，容易相互產(chǎn)生影響，在T2DM 患者中NAFLD 的發(fā)生率高達(dá)70%，患者病情進(jìn)展迅速，生存質(zhì)量較低[1]。利拉魯肽是治療T2DM 的常用藥物，對(duì)T2DM 合并肥胖的患者具有良好的療效，但長(zhǎng)期使用易影響肝腎功能[2]。黃連素又名小檗堿，由黃連等中藥中提取而來(lái)，具有較好的糖代謝改善作用[3]。本研究主要探討黃連素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD 的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2021 年2 月河南省鄭州市第一人民醫(yī)院收治的114 例T2DM 合并NAFLD患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②影像學(xué)、組織活檢符合NAFLD 表現(xiàn)；③病程＞6 個(gè)月且≤5 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重并發(fā)癥；②臟器功能障礙；③嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾?。虎芫窦膊?、惡性腫瘤、認(rèn)知功能障礙；⑤哺乳或妊娠期女性；⑥依從性差。將所有患者按完全隨機(jī)法分為觀察組和對(duì)照組，每組各57 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情書(shū)。

1.2 治療方法

兩組患者均予相同的常規(guī)治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20160037，規(guī)格：3 ml：18g）皮下注射，0.6～1.8 mg/次、1 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用復(fù)方黃連素片（四川通園制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z51021428，規(guī)格：100 片）口服，4片/次、3 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前及治療后3 個(gè)月天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、脂多糖（LPS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、空腹胰島素（FBG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較

治療后，兩組AST、ALT 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較[（±s），IU/L]

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較[（±s），IU/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) AST ALT治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 57 41.73±6.69 29.42±5.41*35.19±6.43 25.15±4.83*對(duì)照組 57 40.17±6.52 35.28±5.37*36.82±6.39 29.26±5.48*t 值 1.261 5.804 1.358 4.248 P 值 0.210 ＜0.001 0.177 ＜0.001

2.2 兩組炎癥因子比較

治療后，兩組LPS、TNF-α、IL-6 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組炎癥因子比較（±s）

表2 兩組炎癥因子比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) LPS（EU/L）TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 57 419.38±19.54 314.49±16.57*54.62±6.37 28.81±4.25*16.18±1.85 9.26±0.85*對(duì)照組 57 424.32±18.69 345.30±16.26*52.94±6.18 36.29±4.75*15.79±1.94 11.35±1.08*t 值 1.379 10.020 1.429 8.860 1.098 11.480 P 值 0.171 ＜0.001 0.156 ＜0.001 0.274 ＜0.001

2.3 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較

治療后，兩組FBG、HbAlc、TC、TG 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05

組別 例數(shù) FBG（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 57 9.35±2.19 6.05±1.83*8.56±1.15 6.76±1.48*5.26±1.67 4.01±1.19*3.92±1.04 2.64±0.86*對(duì)照組 57 9.85±2.06 6.82±1.79*8.87±1.22 7.44±1.37*5.71±1.49 4.63±1.24*3.65±1.06 3.01±0.97*t 值 1.255 2.271 1.396 2.546 1.518 2.724 1.373 2.155 P 值 0.212 0.025 0.166 0.012 0.132 0.008 0.173 0.033

3 討論

3.1 聯(lián)合治療對(duì)肝功能的影響

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后AST、ALT 水平較治療前降低，且觀察組AST、ALT 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示黃連素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病的效果確切，可改善患者肝功能。分析可知，T2DM 患者普遍存在胰島素抵抗現(xiàn)象，患者利用葡萄糖的能力被減弱，使肝糖原合成減少、蛋白質(zhì)及脂肪合成增加，異常肝臟脂肪組織含量異常，引起脂代謝發(fā)生紊亂，進(jìn)一步加重胰島素抵抗現(xiàn)象，形成惡性循環(huán)，而過(guò)度脂堆積的游離脂肪酸（FFA）產(chǎn)生的脂毒性可使肝臟內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，致使肝臟細(xì)胞發(fā)生脂肪變性和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損害肝臟細(xì)胞，形成聯(lián)級(jí)循環(huán)[5]。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，與天然GLP-1 具有極高的相似度，可提高對(duì)脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的氧化作用，減少FFA 產(chǎn)生的脂毒性及其聯(lián)級(jí)反應(yīng)對(duì)肝臟細(xì)胞有損害作用[6]。黃連素主要由黃連組成，具有修復(fù)損傷胰腺組織、提高胰島細(xì)胞內(nèi)肝細(xì)胞核因子（HNF4α）表達(dá)水平、抑制肝臟纖維化進(jìn)程等作用，可以保護(hù)肝臟[7]，與利拉魯肽聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，更好地改善患者肝功能。

3.2 聯(lián)合治療對(duì)炎癥水平的影響

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后LPS、TNF-α、IL-6 水平較治療前降低，且觀察組LPS、TNF-α、IL-6 水 平 低 于 對(duì) 照 組（P＜0.05）。分 析 可 知，NAFLD 在T2DM 患者中發(fā)病率極高，與T2DM患者中存在的胰島素抵抗及脂代謝異常造成的微炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[5]。LPS、TNF-α、IL-6 水平與炎癥反應(yīng)存在相關(guān)性，TNF-α 參與肝臟炎癥反應(yīng)和肝臟纖維化的啟動(dòng)，誘導(dǎo)IL-6 等炎性因子的產(chǎn)生，在肝臟病變中發(fā)揮重要作用，而T2DM 患者TNF-α 水平明顯高于正常人群，使炎癥細(xì)胞聚集破壞肝臟組織和胰島功能，加快病情惡化[8]。黃連素可以降低LPS 結(jié)合蛋白水平，緩解LPS 引起的炎癥聯(lián)級(jí)反應(yīng)，從而改善系統(tǒng)性炎癥，減輕患者肝臟細(xì)胞及胰島細(xì)胞的炎性損傷，并降低TNF-α、IL-6 水平[9]。

3.3 聯(lián)合治療對(duì)糖脂代謝的影響

本研究中兩組治療后FBG、HbAlc、TC、TG水平較治療前降低，且觀察組FBG、HbAlc、TC、TG 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明利拉魯肽單獨(dú)使用及黃連素聯(lián)合利拉魯肽使用均具有治療效果，但聯(lián)合黃連素使用效果更佳。分析可知，除炎癥反應(yīng)以外，脂毒性也是造成胰島細(xì)胞及肝臟細(xì)胞損傷的重要因素。利拉魯肽可通過(guò)葡萄糖依賴的方式促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌，抑制胰高血糖素的生成、刺激胰島β 細(xì)胞，發(fā)揮胰島組織保護(hù)和促進(jìn)作用、達(dá)到改善血脂指標(biāo)目的[10]。黃連素可以通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素受體的表達(dá)來(lái)影響脂質(zhì)生物合成，激活A(yù)MP 依賴蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路，從而影響肝內(nèi)脂質(zhì)合成及肝內(nèi)TG 及脂肪酸沉積，切斷脂代謝異常與炎癥反應(yīng)的相互促進(jìn)作用，改善肝內(nèi)脂代謝紊亂。同時(shí)，黃連素還可抑制胰島β 細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Fas、Fas-L 的表達(dá)，抑制胰島β 細(xì)胞凋亡，使胰島β 細(xì)胞數(shù)量相對(duì)增多，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素的分泌，使FBG、HbAlc 水平得以改善[11]。

綜上所述，相比利拉魯肽單用，黃連素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM 合并NAFLD 的療效更為確切，可以有效降低炎癥因子水平、改善患者肝功能，值得臨床參考。