楊曉利，瞿惠燕，戎靖楓，楊 濤，蘭真真，周 華

慢性心力衰竭由于心臟結(jié)構(gòu)異?；蚬δ苷系K，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力兼有水腫、肺啰音等充血癥狀的臨床綜合征[1]，該病發(fā)生率、致死率較高，是多種心血管疾病發(fā)展的終末階段。在慢性心力衰竭發(fā)展過程中，主要病理生理機(jī)制是心室重構(gòu)[2]。過度激活的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心室重構(gòu)的重要因素之一[3]。因此，及時(shí)測(cè)定血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)，盡早抗慢性心力衰竭治療，對(duì)改善慢性心力衰竭病人臨床癥狀及預(yù)后有重要意義。有研究顯示，半乳糖凝集素-3(Gal-3)通過心肌纖維化、炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致心肌改變，促進(jìn)心室重構(gòu)[4]。慢性無菌炎癥常引起超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)高表達(dá)，并促進(jìn)慢性心力衰竭發(fā)展。本研究對(duì)慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6水平進(jìn)行測(cè)定，分析其與慢性心力衰竭病人心功能、主要不良心臟事件(MACE)的相關(guān)性，為臨床慢性心力衰竭的早期診斷及預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年4月—2020年6月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心內(nèi)科診斷為慢性心力衰竭病人138例為試驗(yàn)組，其中男86例，女52例，年齡40～85(64.98±9.47)歲，體質(zhì)指數(shù)(23.51±3.50)kg/m2。按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)分為Ⅱ級(jí)(60例)、Ⅲ級(jí)(46例)和Ⅳ級(jí)(32例)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)慢性心力衰竭Framingham診斷的標(biāo)準(zhǔn)[5]，主要標(biāo)準(zhǔn)包括夜間陣發(fā)性呼吸困難、頸靜脈怒張、肺啰音、心臟擴(kuò)大、急性肺水腫、第三心音奔馬律、靜脈壓增高；次要標(biāo)準(zhǔn)包括踝部水腫、夜間咳嗽、活動(dòng)后呼吸困難、肝大、胸腔積液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；心動(dòng)過速(心率>120次/min)。符合主要標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)或主要標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)、次要標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可診斷為慢性心力衰竭。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；年齡40～85歲；簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、急性心肌炎、重度心臟瓣膜病等心臟疾病；嚴(yán)重肝、腎功能障礙及自身免疫性疾病；嚴(yán)重急慢性感染性疾?。粐?yán)重合并癥如心源性休克、急性與慢性心力衰竭等病人；惡性腫瘤；患意識(shí)障礙、精神異常；臨床資料不全。選擇同期在醫(yī)院健康體檢者62名作為對(duì)照組，其中男35名，女27名，年齡40～85(62.63±10.45)歲，體質(zhì)指數(shù)(22.97±4.10)kg/m2。兩組年齡、性別及體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 心功能測(cè)定 采用彩色多普勒超聲(美國GE Voluson i)測(cè)定心功能，包括左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.2.2 血清Gal-3及炎癥反應(yīng)因子檢測(cè) 病人均于入院后次日清晨抽取5 mL空腹肘靜脈血，其中2 mL檢測(cè)血Gal-3，余下3 mL檢測(cè)炎癥反應(yīng)因子，用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管保存血樣，室溫下靜置20 min，以3 000 r/min離心10 min，以0.5 mL EP管分裝血清，每管100 μL，-80 ℃凍存?zhèn)溆茫捎妹嘎?lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6，操作方法按照試劑盒說明書(奧地利Bender Medsystems公司及美國Beckman公司)進(jìn)行。

1.2.3 隨訪 以電話、門診及住院等方式進(jìn)行3個(gè)月隨訪，記錄MACE發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心功能指標(biāo)比較 試驗(yàn)組LVESD、LVEDD高于對(duì)照組(P<0.01)，心功能分級(jí)越高，LVESD、LVEDD越高(P<0.01)；試驗(yàn)組LVEF低于對(duì)照組，心功能分級(jí)越高，LVEF越低(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組心功能指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較 試驗(yàn)組血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較(±s)

2.3 不同心功能分級(jí)慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較 慢性心力衰竭病人心功能分級(jí)越高，Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平越高(P<0.05)。詳見表3。

表3 不同心功能分級(jí)慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較(±s)

2.4 慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6與心功能的相關(guān)性分析 慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平與LVESD、LVEDD呈正相關(guān)(P<0.01)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。詳見表4。

表4 慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6與心功能的相關(guān)性分析

2.5 不同MACE發(fā)生情況慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6比較 根據(jù)隨訪3個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生情況將慢性心力衰竭病人分為MACE組和非MACE組。與非MACE組比較，MACE組Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平升高(P<0.05或P<0.001)。詳見表5。

表5 不同MACE發(fā)生情況慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6比較(±s)

3 討 論

心室重構(gòu)是導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)展的重要病理機(jī)制，是慢性心力衰竭病人預(yù)后不良的主要原因[6]。炎癥反應(yīng)在慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[7]。心肌損傷后，壞死物質(zhì)從心肌細(xì)胞中大量釋放，經(jīng)Toll樣受體(TLR)介導(dǎo)的通路、補(bǔ)體系統(tǒng)、活性氧誘導(dǎo)的通路激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB相關(guān)通路，刺激機(jī)體內(nèi)固有的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的大量釋放與活化[8]；免疫系統(tǒng)過度激活和持續(xù)炎癥反應(yīng)促進(jìn)心室重構(gòu)，加速慢性心力衰竭[9]。因此，檢測(cè)炎癥反應(yīng)因子對(duì)輔助判斷慢性心力衰竭病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有重要價(jià)值。

Gal-3作為聯(lián)系炎癥和纖維化的一種新興標(biāo)志物，在心肌損害過程中，Gal-3參與調(diào)節(jié)左室功能，在心肌重構(gòu)中發(fā)揮著重要的作用[10]，并進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)，通過介導(dǎo)醛固酮，使心肌細(xì)胞發(fā)生纖維化[11]，引起心室結(jié)構(gòu)及功能改變，最終導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)生，并促使進(jìn)一步惡化。Gal-3與慢性心力衰竭心室重構(gòu)關(guān)系緊密。有研究表明，病人血漿Gal-3升高可為慢性心力衰竭早期診斷及預(yù)后判斷提供一定的參考[12]，與炎癥免疫應(yīng)答、促進(jìn)心肌纖維化、加重心室重構(gòu)的機(jī)制有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將Gal-3持續(xù)灌入健康大鼠的心包，可增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白含量，誘發(fā)纖維化和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心室重構(gòu)，加重慢性心力衰竭，但敲除小鼠Gal-3基因[13]或?qū)⑵湟种苿┳⑷胄∈笮陌鼉?nèi)，可抑制Gal-3誘發(fā)的炎癥反應(yīng)與纖維化，同時(shí)可改善慢性心力衰竭癥狀[14]。Gal-3可作為診斷慢性心力衰竭的生物標(biāo)志物，有研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3可輔助判斷急性慢性心力衰竭，并評(píng)價(jià)臨床預(yù)后[15]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血清Gal-3水平高于對(duì)照組，心功能分級(jí)越高，Gal-3水平越高，且與LVEF呈負(fù)相關(guān)，說明Gal-3水平與慢性心力衰竭有一定的相關(guān)性。與相關(guān)研究[16-17]報(bào)道結(jié)果相近。Gal-3作為強(qiáng)活化因子，可刺激細(xì)胞因子(TNF-α等)、晚期糖基化終產(chǎn)物釋放，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

TNF-α作為非特異性促炎因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也可由心肌細(xì)胞分泌，高表達(dá)于各種感染及損傷過程中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其壞死，抑制心肌收縮，金屬蛋白酶生成，導(dǎo)致心肌間質(zhì)膠原纖維堆積、膠原蛋白沉著及間質(zhì)纖維化，進(jìn)一步發(fā)生心肌重構(gòu)，最終導(dǎo)致慢性心力衰竭。血清炎癥反應(yīng)因子作為預(yù)測(cè)因子，可預(yù)測(cè)慢性心力衰竭病人遠(yuǎn)期生存率。其中TNF-α特異性強(qiáng)，敏感性高，可準(zhǔn)確評(píng)估慢性心力衰竭遠(yuǎn)期死亡率，且與臨床各參數(shù)和隨訪時(shí)間無相關(guān)性。IL-6是炎癥免疫反應(yīng)時(shí)發(fā)揮核心調(diào)節(jié)作用的重要介質(zhì)，主要來源于單核細(xì)胞，具有廣泛的生物學(xué)活性[18]，IL-6受到高度活化，可在不同環(huán)節(jié)干擾心肌細(xì)胞的生物功能，抑制心肌收縮，同時(shí)促進(jìn)心肌凋亡，進(jìn)而引起成纖維細(xì)胞增殖，膠原沉積、纖維化，膠原網(wǎng)斷裂，心腔擴(kuò)張等，造成心室重構(gòu)[19]。hs-CRP在IL-6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子刺激下，由活化的巨噬細(xì)胞、肝臟細(xì)胞等合成和分泌的細(xì)胞因子，可作為評(píng)估機(jī)體炎癥反應(yīng)的生化指標(biāo)，直接參與慢性心力衰竭的生理病理過程，誘導(dǎo)心室重構(gòu)。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組炎癥反應(yīng)因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平高于對(duì)照組，且心功能NYHA分級(jí)越高，炎癥反應(yīng)因子水平升高越明顯，與相關(guān)研究[20]結(jié)果相近。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，慢性心力衰竭病人血漿Gal-3、炎癥反應(yīng)因子水平與LVESD、LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)；發(fā)生MACE病人血清Gal-3 及炎癥反應(yīng)因子水平高于未發(fā)生MACE病人。說明Gal-3及炎癥反應(yīng)因子水平與慢性心力衰竭有一定的相關(guān)性，可反映慢性心力衰竭病情嚴(yán)重程度，同時(shí)為評(píng)價(jià)治療效果和判斷預(yù)后提供一定的參考。

綜上所述，慢性心力衰竭病人血清Gal-3和炎癥反應(yīng)因子水平與LVESD、LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，可一定程度反映慢性心力衰竭病人心功能，心功能分級(jí)越高，Gal-3和炎癥反應(yīng)因子水平越高，心功能越差，病人預(yù)后越差。但由于本研究樣本量有限，需進(jìn)一步開展多中心大樣本臨床研究證實(shí)Gal-3與炎癥反應(yīng)因子在慢性心力衰竭病診療、預(yù)后方面的價(jià)值，探討作用機(jī)制并研發(fā)靶向藥物，為慢性心力衰竭診療及預(yù)防提供依據(jù)。