林 楠，郭文娟，李佳霖，時(shí) 晶

血管性癡呆是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見的癡呆癥病因，約占20%[1]。盡管血管性癡呆和阿爾茨海默病病人認(rèn)知能力下降比例相當(dāng)，但血管性癡呆由于具有心腦血管病病因的特異性，加之目前尚無公認(rèn)的治療方法[2]，導(dǎo)致血管性癡呆病人死亡率較高，平均生存期為3～5年[3]。隨著年齡增長(zhǎng)，罹患血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)約以每5.3年增加1倍的速度增長(zhǎng)，15%～30%的腦卒中病人發(fā)病后患上癡呆癥[4]。流行病學(xué)研究顯示，患有癡呆癥的人數(shù)將從2015年的4 700萬例增加到2050年的1.31億例[5]，成為一個(gè)世界性的社會(huì)問題。盡管與年齡相關(guān)的癡呆在臨床上不可逆轉(zhuǎn)，且尚無針對(duì)血管性癡呆公認(rèn)的治療方法，有學(xué)者指出，血管性癡呆是唯一可預(yù)防的認(rèn)知障礙性疾病[6]。

中醫(yī)學(xué)將血管性癡呆歸屬于“呆病”“癡呆”范疇，認(rèn)為老年病人多脾腎虧虛，脾虛則氣血生化乏源，氣虛推動(dòng)血液上承無力，腦髓失養(yǎng)；王清任認(rèn)為：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”。氣虛無力運(yùn)血，停而留瘀?！秲?nèi)經(jīng)》記載：“蓄血在上善忘”，指出氣虛致血液瘀滯，阻塞腦絡(luò)，氣血運(yùn)行受阻，腦髓失于濡養(yǎng)。與血管性癡呆慢性低灌注和腦缺血致病機(jī)制一致。補(bǔ)陽還五湯通過補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的作用，推動(dòng)氣血運(yùn)行，從而濡養(yǎng)腦髓，故使神機(jī)得用。有部分學(xué)者將補(bǔ)陽還五湯應(yīng)用于血管性癡呆的治療中[7]，但臨床綜合療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)陽還五湯改善血管性癡呆病人認(rèn)知及日常生活能力的療效，進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)表時(shí)間：2010年1月—2022年1月；研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象：符合《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[8]關(guān)于血管性癡呆的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療；結(jié)局指標(biāo)：總有效率、簡(jiǎn)易智能評(píng)定量表(MMSE)、長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)、日常生活能力量表(ADL)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 未詳細(xì)說明研究過程；未表明補(bǔ)陽還五湯的治療作用；結(jié)局指標(biāo)無法提取和重復(fù)發(fā)表的文章等。

1.3 檢索策略 采用主題詞結(jié)合自由詞的方式通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行檢索，以“補(bǔ)陽還五湯”“癡呆”“認(rèn)知障礙”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和維普(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫；以Buyang Huanwu Tang、dementia、cognitive impairment、cognitive dysfunctions為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，檢索2010年1月—2022年1月關(guān)于補(bǔ)陽還五湯治療血管性癡呆的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)。遇到分歧時(shí)，通過討論或咨詢第3方協(xié)商解決。首先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。提取資料的內(nèi)容：①文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表雜志、發(fā)表日期等；②研究對(duì)象的基本特征；③干預(yù)措施的具體內(nèi)容；④結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)。

1.5 評(píng)價(jià)納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià) 兩名研究人員獨(dú)立使用Cochrane手冊(cè)5.1[9]對(duì)納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果及其他偏倚等。遇到分歧時(shí)，與第3方協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 13.1和RevMan 5.3軟件對(duì)納入的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。定量資料以均方差(MD)和95%置信區(qū)間(95%CI)表示，首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)組內(nèi)各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不顯著(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析；各研究間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，分析異質(zhì)性由來，必要時(shí)采用亞組分析降低異質(zhì)性，若仍存在較大異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。潛在的發(fā)表偏倚用Egger′s法[10]進(jìn)行檢驗(yàn)，P<0.1時(shí)，提示存在發(fā)表偏倚；若存在發(fā)表偏倚，運(yùn)用剪補(bǔ)法(Trim and Fill analysis)[11]評(píng)價(jià)結(jié)果是否穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢共獲得436篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，最終納入21篇文獻(xiàn)。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的21項(xiàng)研究[12-32]中，均描述試驗(yàn)組與對(duì)照組基線可比，涉及1 693例病人，其中試驗(yàn)組862例，對(duì)照組831例。僅2項(xiàng)研究[17，25]提及采用隨機(jī)單盲分配法，4項(xiàng)研究[12，14，17，32]提及隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配，1項(xiàng)研究[31]提及隊(duì)列研究方法進(jìn)行分配，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)字樣。4項(xiàng)研究[17，22，24，31]說明有無受試者退出，其余文獻(xiàn)未說明研究缺失情況。8項(xiàng)研究提及補(bǔ)陽還五湯的用量，其中6項(xiàng)研究[14，21-22，24，27，31]以每日400 mL聯(lián)合常規(guī)西藥治療，1項(xiàng)研究[32]采用每日200 mL聯(lián)合常規(guī)西藥治療，1項(xiàng)研究[30]采用每日500 mL聯(lián)合常規(guī)西藥治療，其余13篇文獻(xiàn)均未提及補(bǔ)陽還五湯的用量。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 17項(xiàng)研究[12-20，22，24-30]報(bào)道了總有效率。其中，9項(xiàng)研究[15-20，22，25，28]根據(jù)總體認(rèn)知水平評(píng)估量表MMSE、HDS、長(zhǎng)谷川癡呆修改量表(HDS-R)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)分值評(píng)定總有效率；4項(xiàng)研究[12，14，24，30]通過MMSE評(píng)分與ADL評(píng)分增減積分評(píng)定總有效率；3項(xiàng)研究[26-27，29]根據(jù)病人臨床癥狀改善評(píng)定總有效率；1項(xiàng)研究[13]采用MMSE評(píng)分與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)增減積分評(píng)定總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=0%，P=0.94，提示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.21，95%CI(2.41，4.27)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.3.2 認(rèn)知功能 認(rèn)知評(píng)分包括MMSE評(píng)分及HDS評(píng)分2個(gè)亞組，10項(xiàng)研究[12-14，21，24，27，29-32]報(bào)道了MMSE評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=91%，P<0.1，提示各研究間異質(zhì)性顯著，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)2項(xiàng)研究[29，32]為異質(zhì)性來源，重新閱讀原文，發(fā)現(xiàn)這2項(xiàng)研究限定了納入病人的中醫(yī)證型，這可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，因此去除2項(xiàng)研究后結(jié)果顯示(I2=60%，P=0.01)。4項(xiàng)研究[15，19，23，30]報(bào)道了HDS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=78%，P<0.1，提示各研究間有明顯異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究[19]為異質(zhì)性來源，考慮為文獻(xiàn)原始質(zhì)量可能存在偏差，予以去除后結(jié)果顯示(I2=39%，P=0.20)。對(duì)兩組進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=60%，P=0.005，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組改善認(rèn)知功能優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.85，95%CI(2.6，3.54)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組認(rèn)知功能比較的森林圖

2.3.3 ADL評(píng)分 8項(xiàng)研究[12，14，21-22，24，27，29，32]報(bào)道了ADL評(píng)分，其中3項(xiàng)研究[12，21-22]說明了采用的具體量表，其余5篇在文獻(xiàn)中未提及，根據(jù)文章內(nèi)描述，5項(xiàng)研究[12，21-22，27，29]采用了Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)進(jìn)行對(duì)照，2項(xiàng)研究[14，32]采用了工具性日常生活能力評(píng)分(Instrumental Activities of Daily Living，IADL)，1項(xiàng)研究[24]未提及也無法判斷，不予分析ADL評(píng)分。對(duì)5篇報(bào)道BI的文章進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=84%，P<0.1，提示各研究間異質(zhì)性顯著，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究[22]為異質(zhì)性來源，考慮為文獻(xiàn)原始質(zhì)量可能存在偏差，除去這1項(xiàng)研究后結(jié)果顯示：I2=42%，P=0.16，提示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組改善生活能力優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=13.46，95%CI(11.68，15.25)，P<0.000 01]，詳見圖5。對(duì)2篇報(bào)道IADL評(píng)分的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=92%，P<0.1，查閱原始文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，2項(xiàng)研究納入的病人癡呆程度不同，可能為異質(zhì)性來源，認(rèn)為其分析結(jié)果無意義，因此，這2篇文獻(xiàn)不納入Meta分析。

圖5 兩組BI比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 以納入文獻(xiàn)的總有效率為結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，并運(yùn)用Egger′s法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示：t=4.59，P<0.05，95%CI[1.260，1.446]，提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖6。基于此，進(jìn)一步運(yùn)用剪補(bǔ)法增補(bǔ)虛擬文獻(xiàn)評(píng)估發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果的影響，總有效率剪補(bǔ)前的固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型所得logOR=1.139，95%CI[1.260，1.446]，P<0.01。采用Linear法，經(jīng)過5次迭代后補(bǔ)充研究數(shù)6個(gè)，剪補(bǔ)后的固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型所得的logOR=0.986，95%CI[0.724，1.248]，P=0.858。剪補(bǔ)前后的95%CI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示結(jié)果穩(wěn)定，故發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性影響不大。剪補(bǔ)法修正后的漏斗圖見圖7，方塊點(diǎn)為其補(bǔ)充點(diǎn)。

圖6 漏斗圖及Egger檢驗(yàn)結(jié)果

圖7 非參數(shù)剪補(bǔ)法修正后的漏斗圖

3 討 論

目前觀點(diǎn)認(rèn)為，腦血管性疾病與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。與年齡相關(guān)的腦血管變化包括腦灌注不足、血腦屏障功能失調(diào)和神經(jīng)血管耦合之間的關(guān)系已得到廣泛認(rèn)識(shí)[33]。老年認(rèn)知能力下降是由血管病變與其他神經(jīng)退行性病變標(biāo)志物協(xié)同發(fā)揮作用導(dǎo)致的[34]?？煽氐难芪ｋU(xiǎn)因素引起腦組織急性或長(zhǎng)期反復(fù)缺血缺氧，導(dǎo)致腦灌注不足，從而誘發(fā)缺血性腦卒中，而腦卒中導(dǎo)致癡呆的風(fēng)險(xiǎn)成倍數(shù)增長(zhǎng)。因此，控制血管危險(xiǎn)因素，預(yù)防腦卒中是防治血管性癡呆的基礎(chǔ)。有研究顯示，從中年開始控制血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常等)可能導(dǎo)致年齡特定的癡呆癥發(fā)病率下降[35]。病因性腦血管疾病有明確的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防措施，如干預(yù)血管危險(xiǎn)因素、抗血小板治療和抗凝等[36]。目前尚無公認(rèn)的可靠治療方法，僅停留在預(yù)防和對(duì)癥治療階段。

中醫(yī)根據(jù)血管性癡呆病因病機(jī)理論，認(rèn)為該病的腦灌注不足機(jī)制符合 “氣虛血瘀”理論，氣虛無力運(yùn)血，停而留瘀，阻塞腦絡(luò)，氣血運(yùn)行受阻，腦髓失于濡養(yǎng)[37]。補(bǔ)陽還五湯由君藥黃芪，臣藥當(dāng)歸，佐藥川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍組成，大量補(bǔ)氣藥聯(lián)合少量活血藥，力專性走，使氣旺則血行?，F(xiàn)代藥理研究顯示，補(bǔ)陽還五湯具有7類活血成分(包括苷類、苷元類、揮發(fā)油類、生物堿類、多糖類、氨基酸類和蛋白類)，這些物質(zhì)可發(fā)揮改善血液流變學(xué)、保護(hù)血腦屏障、抑制興奮性氨基酸、抑制炎性因子等作用[38]。從血管性癡呆致病機(jī)制出發(fā)，應(yīng)用益氣活血代表藥補(bǔ)陽還五湯治療血管性癡呆，可彌補(bǔ)發(fā)病后單純對(duì)癥治療的不足。相關(guān)臨床研究收獲了滿意的療效[7]。

本研究從總有效率、認(rèn)知能力和日常生活能力3方面系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)陽還五湯治療血管性癡呆的療效。共納入21項(xiàng)臨床研究，涉及1 693例病人，樣本量較充足，報(bào)道的總有效率無異質(zhì)性，結(jié)論具有一定說服力。結(jié)果顯示：補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療血管性癡呆改善認(rèn)知能力和日常生活能力方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療。納入的21項(xiàng)研究中，4項(xiàng)研究[17，22，25，31]報(bào)道了不良反應(yīng)，3篇均描述了病人治療前后血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能等檢查均未出現(xiàn)明顯變化。研究過程中主要不良反應(yīng)有頭暈、惡心、便秘及失眠等癥狀，考慮與病人精神緊張相關(guān)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療的安全性良好。這也一定程度說明了補(bǔ)陽還五湯對(duì)改善血管性癡呆病人認(rèn)知功能有良好的療效，為臨床應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯提供了可靠依據(jù)，具有可行性。

本研究局限性：①雖然納入研究的樣本量尚可，但由于補(bǔ)陽還五湯使用量、臨床報(bào)道數(shù)量較少及文獻(xiàn)提供數(shù)據(jù)質(zhì)量不高等原因，缺乏代表性；②納入的21項(xiàng)研究中，雖然均提及隨機(jī)分配法，但未報(bào)道隨機(jī)的具體實(shí)施方案，僅2項(xiàng)研究提及盲法，且均未提及隨機(jī)隱藏和隨訪情況，影響了納入研究的質(zhì)量；③針對(duì)21項(xiàng)研究的認(rèn)知能力和日常生活能力的分析，出現(xiàn)明顯異質(zhì)性，在敏感性分析等尋找異質(zhì)性來源無果后，分析可能由于個(gè)別文獻(xiàn)的原始文獻(xiàn)質(zhì)量存在一定的缺陷導(dǎo)致，如多數(shù)文獻(xiàn)均未提及補(bǔ)陽還五湯的用藥劑量。部分文獻(xiàn)對(duì)入組病人的中醫(yī)證型進(jìn)行了限定，提及針對(duì)不同臨床表現(xiàn)進(jìn)行了臨證加減等，均可能導(dǎo)致研究結(jié)局受研究者臨床經(jīng)驗(yàn)的影響。

血管性癡呆作為異質(zhì)體，大血管梗死及小血管病變損害的認(rèn)知領(lǐng)域不同[39]，納入的21項(xiàng)研究中均未對(duì)此進(jìn)行說明及討論，療效方面僅1項(xiàng)研究[23]分析不同組別認(rèn)知功能的療效，指出補(bǔ)陽還五湯在改善遠(yuǎn)近記憶力、語言理解力和空間定向力方面療效優(yōu)于計(jì)算力和命令服從方面。其余研究均僅籠統(tǒng)評(píng)價(jià)總體認(rèn)知功能的改善，因此，今后研究可對(duì)納入的血管性癡呆病人血管定位方面進(jìn)行細(xì)化分組，且在結(jié)局指標(biāo)方面，對(duì)藥物改善不同領(lǐng)域認(rèn)知損害的療效進(jìn)行細(xì)化分析。

現(xiàn)有證據(jù)表明，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療血管性癡呆較單用西藥治療具有明顯優(yōu)勢(shì)，為血管性癡呆的防治工作提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。今后仍需大量嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證補(bǔ)陽還五湯治療血管性癡呆的綜合療效和安全性。