杜天依，孟閆燕，趙伶俐，石 榴，歐陽嘉慧，曲 華，高鑄燁

心律失常是指心肌電活動起源位置、搏動頻率及節(jié)律改變或傳導(dǎo)速度、激動次序發(fā)生異常改變[1]。心律失常臨床表現(xiàn)為心房顫動、室性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯等多種形式，常與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、高血壓等心血管疾病并發(fā)[2-4]。心律失常屬于中醫(yī)“心悸”“怔忡”范疇[5]。炙甘草湯又名復(fù)脈湯，主治“脈結(jié)代，心動悸”，對多種心律失常均有較好的療效，具有改善癥狀和病人生活質(zhì)量的作用[6-8]?，F(xiàn)代藥理研究表明，炙甘草湯通過作用于Na2+、K+、Ca+離子通道，延長心肌細胞動作電位時程，發(fā)揮多靶點治療心律失常的功能[9]。

系統(tǒng)評價再評價是通過全面收集某領(lǐng)域系統(tǒng)評價的證據(jù)，綜合分析進行再評價的方法，具有強時效性和高可行性，可提供高等級證據(jù)資源[10]。近年來，已有多篇炙甘草湯加減治療心律失常系統(tǒng)評價/Meta分析的報道，但文章結(jié)局指標(biāo)各異，證據(jù)可靠性不明確，缺乏整合證據(jù)。本研究對目前發(fā)表的炙甘草湯加減治療心律失常的系統(tǒng)評價/Meta分析進行再評價，綜合評估方法學(xué)和證據(jù)質(zhì)量，以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站(Chinese Clinical Trial Registry，chiCTR)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(EMbase)、循證醫(yī)學(xué)圖書館(the Cochrane Library)、美國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻數(shù)據(jù)庫(PubMed)為主要檢索來源，結(jié)合手工檢索并補充納入研究的參考文獻，搜集炙甘草湯加減治療心律失常的系統(tǒng)評價/Meta分析，檢索時限為建庫至2021年12月31日，檢索策略為主題詞結(jié)合自由詞。中文檢索詞包括：“炙甘草湯”“復(fù)脈湯”“心律失常”“系統(tǒng)評價”“系統(tǒng)綜述”“Meta分析”“薈萃分析”。英文檢索詞包括：“Zhigancao Decotion”“Fumai Decoction”“arrhythmia”“systematic review”“system overview”“meta analysis”等。中文數(shù)據(jù)庫以CNKI為例，檢索式：SU=(“心律失?！監(jiān)R“心悸”O(jiān)R“怔忡”O(jiān)R“心動過速”O(jiān)R“心動過緩”O(jiān)R“心房顫動”)AND SU=(“炙甘草湯”O(jiān)R“復(fù)脈湯”)

AND (“系統(tǒng)評價”O(jiān)R“系統(tǒng)綜述”O(jiān)R“meta分析”O(jiān)R“薈萃分析”)。英文數(shù)據(jù)庫以PubMed為例，檢索式如下： #1 (fumai decoction[All Fields]) OR (Zhigancao decoction[All Fields])

#2 ((systems analysis)[All Fields]OR (systematic review*)[All Fields]) OR (system overview)[All Fields]

#3 (((((arrhythmias,cardiac[MeSH Terms]) OR (cardiac arrhythmia*)[All Fields]) OR (cardiac dysrhythmia)[All Fields]) OR (arrhythmia*)[All Fields]) OR (dysrhythmia*)[All Fields]) OR (arrythmia*)[All Fields]

#4 #1 AND #2 AND #3

#4 ((fumai decoction[All Fields]) OR (Zhigancao decoction[All Fields]) AND (((systems analysis)[All Fields]OR (systematic review*)[All Fields]) OR (system overview)[All Fields]) AND ((((((arrhythmias,cardiac[MeSH Terms]) OR (cardiac arrhythmia*)[All Fields]) OR (cardiac dysrhythmia)[All Fields]) OR (arrhythmia*)[All Fields]) OR (dysrhythmia*)[All Fields]) OR (arrythmia*)[All Fields])

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 基于隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的炙甘草湯加減治療心律失常的系統(tǒng)評價/Meta分析，語言限定中文、英文。

1.2.2 研究對象 診斷為心律失常的病人，不限性別、年齡、種族、病程。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組采用炙甘草湯(可加減)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療或單用炙甘草湯加減，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)局指標(biāo)不受限制。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

1.2.4.1 報告質(zhì)量評價 采用PRISMA聲明對納入研究中條目信息報告的完整程度進行質(zhì)量評價[11]。報告完整計1分，報告部分計0.5分，未報告計0分。得分22～27分說明報告較完全，質(zhì)量較高；16～21分說明報告質(zhì)量中等；≤15分說明報告存在相對嚴(yán)重不足。

1.2.4.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 根據(jù)AMSTAR2工具的16個條目對方法學(xué)質(zhì)量進行評價[12]，其中條目2、條目4、條目7、條目9、條目11、條目13和條目15為關(guān)鍵條目。根據(jù)對關(guān)鍵條目報告情況評價方法學(xué)的可信度：

高質(zhì)量指≤1個非關(guān)鍵條目存在缺陷；中質(zhì)量指>1個非關(guān)鍵條目存在缺陷；低質(zhì)量指1個關(guān)鍵條目存在缺陷；極低質(zhì)量指>1個關(guān)鍵條目存在缺陷。

1.2.4.3 證據(jù)質(zhì)量評價 利用GRADE等級分級方法評價結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量[13]。導(dǎo)致降級的因素包括研究的局限性(偏倚風(fēng)險)[14]、研究結(jié)果的不一致性[15]、間接性[16]、不精確性(隨機誤差)[17]、發(fā)表偏倚[18]。若存在≥3個降級因素為極低級證據(jù)，2個降級因素為低級證據(jù)，1個降級因素為中級證據(jù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻僅保留最新1篇；數(shù)據(jù)提取不全的文獻；會議論文及摘要；網(wǎng)狀Meta分析；尚未完成的Cochrane系統(tǒng)評價；干預(yù)措施包含針刺、艾灸、推拿等中醫(yī)非藥物療法。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)心電圖或24 h動態(tài)心電圖提示存在心律失常，包括但不限于明確診斷為心房顫動或室性期前收縮的病人。

1.5 資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻，雙人提取信息后交叉核對。通過閱讀文題及摘要，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)初篩文獻，再閱讀全文復(fù)篩。將符合條件文獻的基本信息如題目、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、主要結(jié)論等錄入預(yù)先設(shè)計的資料提取表。若存在分歧，與第三方協(xié)商解決。存在數(shù)據(jù)不全或疑問，聯(lián)系作者獲得準(zhǔn)確信息后判定。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共納入7篇文獻[19-25]，文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。閱讀全文復(fù)篩過程中，文獻[26-32]對照組中包括中成藥干預(yù)，對此類研究是否應(yīng)該被納入產(chǎn)生了分歧，試圖聯(lián)系上述文章通訊作者，均未得到有效參考建議。經(jīng)討論后一致認(rèn)為，暫無法排除中成藥對炙甘草湯加減療效的影響。此類研究不能直觀顯示炙甘草湯加減與西藥結(jié)合或?qū)Ρ鹊男Ч安涣挤磻?yīng)，與納入文獻標(biāo)準(zhǔn)不一致，此類研究最終被排除。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征 納入7篇文獻[19-25]中包括中文文獻6篇[19-24]，英文文獻1篇[25]，發(fā)表時間為2015年—2021年，納入研究均由我國學(xué)者完成。干預(yù)措施方面，2篇[20，22]納入了炙甘草湯加減對比抗心律失常藥物的相關(guān)文獻。方法學(xué)質(zhì)量評估方面，4篇[19-21，25]應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具，2篇[22-23]使用Jadad量表，1篇[24]未進行納入研究質(zhì)量評價。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 納入研究的PRISMA得分為13.5～21.0分，詳見表1。5篇[19-21，23，25]報告質(zhì)量中等，2篇[22，24]報告質(zhì)量低級，存在相對嚴(yán)重不足。所有文獻均全面地報告了標(biāo)題、理論基礎(chǔ)、目的、概括效應(yīng)指標(biāo)、單個研究結(jié)果及合并結(jié)果、結(jié)論。對方案和注冊、研究選擇、證據(jù)總結(jié)強度的不全報告使質(zhì)量降低。納入文獻的PRISMA各條目評分見表2。

表2 基于PRISMA報告質(zhì)量評價 單位：篇

2.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 使用AMSTAR2工具對納入研究的方法質(zhì)量進行評價。結(jié)果顯示，納入研究的7篇文獻均有2個或以上的關(guān)鍵條目存在缺陷，方法學(xué)質(zhì)量均為極低。納入文獻在關(guān)鍵條目2、關(guān)鍵條目7、關(guān)鍵條目4、關(guān)鍵條目11均存在極大缺陷，對非關(guān)鍵條目3、非關(guān)鍵條目10、非關(guān)鍵條目16、非關(guān)鍵條目8的報告存在不足。納入文獻的AMSTAR2量表各條目評價見表3。

表3 基于AMSTAR2量表的方法學(xué)質(zhì)量評價

所有文獻均報告了研究問題及納入標(biāo)準(zhǔn)是否包含PICO，但均未指明是否存在預(yù)先發(fā)表的方案、未說明納入研究設(shè)計類型的原因、未提供排除文獻的清單及排除理由、未提供納入研究的基金來源。所有文獻均未進行全面的檢索策略，并未詳細描述納入研究的特征。1篇[24]未合理評估每項納入研究的偏倚風(fēng)險；4篇[21-22，24-25]未表明是否采用雙人重復(fù)式文獻篩選及提??；4篇[19-20，24-25]解釋了是否存在發(fā)表偏倚；3篇[21-23，25]未對異質(zhì)性的原因進行深入分析；1篇[25]報告了潛在的利益沖突是否存在。

2.5 納入研究結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量評價 根據(jù)GRADE分級對22個結(jié)局指標(biāo)進行評價，結(jié)果顯示，14個結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為極低級，7個為低級質(zhì)量，僅1個為中級質(zhì)量。納入文獻的GRADE質(zhì)量分級評價結(jié)果見表4。7篇文獻[19-25]均未明確提供隨機化方案，分配隱藏及盲法實施不合理，導(dǎo)致了局限性。其他降級影響因素如不一致性、不精確性、發(fā)表偏倚等也對研究證據(jù)質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。

表4 基于GRADE質(zhì)量等級評價

(續(xù)表)

2.5.1 臨床療效(總有效率、顯效率) 7篇文獻[19-25]均合并分析了炙甘草湯加減治療心律失常的臨床療效，其中2篇文獻[19，23]納入心房顫動病人，2篇文獻[20，25]納入室性期前收縮病人，其余3篇[21-22，24]未對心律失常的亞型進行特殊要求。通過獲取全文并提取、合并原始數(shù)據(jù)，對研究對象為心房顫動病人的2篇文獻[19，23]的臨床療效進行合并，共1 675例病人。Meta分析提示異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：試驗組總有效率高于對照組[OR=2.48，95%CI(1.64，3.76)，P<0.000 1]，詳見圖2，其證據(jù)等級均為極低級。2篇文獻[19，23]均采用是否轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律作為療效評價指標(biāo)，對原始數(shù)據(jù)進行整合分析，結(jié)果顯示：炙甘草湯加減對心房顫動病人轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律有明顯療效[OR=2.42，95%CI(1.76，3.34)，P<0.000 01]，詳見圖3，其證據(jù)等級分別為低級、極低級。

圖2 炙甘草湯加減治療心房顫動臨床總有效率比較的森林圖

圖3 炙甘草湯加減治療心房顫動竇性心律轉(zhuǎn)復(fù)率比較的森林圖

2篇文獻[20，25]報道了室性期前收縮病人的臨床療效，共2727例病人。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合或單用炙甘草湯加減可提高室性期前收縮病人臨床療效[OR=2.99，95%CI(2.47，3.64)，P<0.000 01]，詳見圖4，其證據(jù)等級依次為極低級、低級、中級。2篇文獻[20，25]分別對室性期前收縮頻數(shù)、24 h動態(tài)心電圖室性期前收縮頻數(shù)進行分析，結(jié)果顯示：炙甘草湯加減對減少室性期前收縮頻數(shù)有較大優(yōu)勢[MD=-459.02，95%CI(-640.04，-278.00)，P<0.000 01；MD=-6.66，95%CI(-12.94，-0.37)，P=0.04]，其證據(jù)等級均為極低級。

圖4 炙甘草湯加減治療室性期前收縮療效的森林圖

3篇[21-22，24]未對心律失常的亞型進行特殊要求，分析結(jié)果顯示：試驗組總有效率高于對照組[OR=4.50，95%CI(2.95，6.86)，P<0.000 01；OR=3.36，95%CI(2.24，5.03)，P<0.000 01]，其證據(jù)等級均為極低級。1篇文獻[24]采用定性分析，描述性分析結(jié)果提示異質(zhì)性不明顯，表明炙甘草湯加減可提高總有效率[RR=1.18，95%CI(1.12，1.25)，P<0.000 01]，其證據(jù)等級為極低級。

2.5.2 心率變化 2篇文獻[19，24]合并分析了炙甘草湯加減治療心律失常的心率變化，其結(jié)論存在差異。分別對原始數(shù)據(jù)進行提取合并，共1 490例病人。Meta分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性明顯，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗組心率低于對照組[MD=-5.55，95%CI(-7.10，-4.00)，P<0.000 01]，詳見圖5。異質(zhì)性來源可能與心律失常的類型和是否聯(lián)用西藥有關(guān)。炙甘草湯加減可能有利于心律失常病人心率的改善，其證據(jù)質(zhì)量等級均為低級。

圖5 炙甘草湯加減對心律失常心率變化的森林圖

2.5.3 中醫(yī)癥狀/證候積分 2篇文獻[21，24]結(jié)果顯示，試驗組中醫(yī)癥狀或證候積分優(yōu)于對照組[MD=-1.34，95%CI(-1.62，-1.06)，P<0.000 01；MD=-2.35，95%CI(-3.91，-0.79)，P=0.003]，其證據(jù)質(zhì)量均為極低級。

2.5.4 LVEF 1篇文獻[19]對LVEF進行合并分析，結(jié)果顯示，炙甘草湯加減對比西醫(yī)對心房顫動病人心功能有改善作用[MD=1.65，95%CI(0.70，0.26)，P=0.000 06]，其證據(jù)質(zhì)量為極低級。

2.5.5 不良反應(yīng) 3篇文獻[20-21，25]報道了炙甘草湯加減治療心律失常過程中發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要發(fā)生在消化系統(tǒng)，如不同程度的胃腸道癥狀，少數(shù)病人表現(xiàn)為胸悶、頭暈、心動過緩、長QT綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯等。1篇文獻[19]合并分析結(jié)果提示，與單純西藥治療相比，炙甘草湯加減治療室性期前收縮可減少不良反應(yīng)發(fā)生[OR=0.32，95%CI(0.15，0.66)，P=0.002]，其證據(jù)質(zhì)量為低級。

3 討 論

對某一疾病病因、診斷、治療等方面的系統(tǒng)評價進行再評價，可為臨床提供高質(zhì)量證據(jù)的研究方法[33]。本研究應(yīng)用PRISMA聲明、AMSTAR2量表及GRADE證據(jù)評價體系，對納入文獻進行整合分析，結(jié)果顯示，炙甘草湯加減可改善心房顫動、室性期前收縮等多種亞型的心律失常病人臨床癥狀，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。然而，多數(shù)研究存在報告不完整、數(shù)據(jù)分析不充分等問題，導(dǎo)致文獻報告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量總體偏低，一定程度對結(jié)論的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響。

本研究運用PRISMA聲明對報告質(zhì)量進行客觀評價，結(jié)果顯示，納入文獻主要存在以下不足：7篇文獻的結(jié)構(gòu)式摘要部分報告不規(guī)范；方法學(xué)部分未提供預(yù)先制定的研究方案及注冊號，納入標(biāo)準(zhǔn)不明確，信息來源及檢索策略不完整；部分文獻未采用雙人獨立重復(fù)提取數(shù)據(jù)的方法；結(jié)果部分敏感性分析及亞組分析不完整，未對異質(zhì)性來源進行合理解釋，降低了結(jié)論的可信度；結(jié)論部分未從研究層面、研究本身進行探討，對研究的可靠性及結(jié)論的完整性造成影響。

AMSTAR2量表提示炙甘草湯加減對心律失常療效相關(guān)文獻的方法學(xué)質(zhì)量有待提高。主要存在以下問題，①研究方案缺失：7篇文獻均未預(yù)先制定研究方案或取得注冊號，降低了研究的前瞻性；②檢索策略不全面：未結(jié)合灰色文獻或手工檢索，檢索式不完整，可能造成因檢索不全出現(xiàn)發(fā)表偏倚；③排除文獻清單未提供：所有文獻均未提供排除文獻清單，使篩選環(huán)節(jié)不夠透明，對結(jié)論的完整性造成一定影響；④數(shù)據(jù)提取不規(guī)范：部分文獻未進行重復(fù)和獨立文獻數(shù)據(jù)篩選和提取，未消除主觀性對結(jié)果的影響；⑤偏倚風(fēng)險調(diào)查不充分：部分文獻在結(jié)果部分未充分討論偏倚風(fēng)險的影響，影響了結(jié)論的可靠性和真實性；⑥基金資助與利益沖突報告不完全，多數(shù)文獻均未描述納入研究的基金資助情況，僅少數(shù)文獻報告潛在利益沖突，不能排除利益沖突對客觀性影響。

GRADE系統(tǒng)評價顯示，多數(shù)證據(jù)質(zhì)量多為極低級，提示研究結(jié)論與真實療效存在差異。局限性、不精確性及發(fā)表偏倚是導(dǎo)致證據(jù)降級的主要因素。多數(shù)文獻在隨機、盲法及分配隱藏方面存在較大缺陷，造成了研究的局限性。納入研究的樣本量有限，置信區(qū)間較寬，增加了結(jié)果的不精確性。納入文獻較少，置信區(qū)間的重疊程度差，質(zhì)量普遍較低，未對異質(zhì)性來源進行詳細解釋，存在一定的發(fā)表偏倚。

本研究存在的局限性：納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的原始RCT文獻質(zhì)量較低，原始文獻來源均為中國研究者，未納入其他人種研究；文獻檢索策略不全面，所有文獻僅檢索中文、英文數(shù)據(jù)庫，忽略了其他語種，增加了選擇性偏倚的風(fēng)險；納入文獻均未提及對先前研究進行更新，未充分考慮未發(fā)表或報告陰性結(jié)果的原始研究；僅對納入研究包含的干預(yù)措施進行匯總合并，未定量分析效應(yīng)值，可能存在發(fā)表偏倚。

建議今后進行炙甘草湯加減干預(yù)心律失常的系統(tǒng)評價/Meta分析時注意以下幾方面：規(guī)范系統(tǒng)評價/Meta分析注冊流程，依據(jù)注冊平臺方案嚴(yán)格開展研究；全面檢索文獻，完善對灰色文獻的檢索；明確納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，提供完整的排除文獻理由及清單；合理分析異質(zhì)性來源，減小偏倚風(fēng)險。

綜上所述，現(xiàn)有系統(tǒng)評價/Meta分析證據(jù)提示，炙甘草湯加減可提高心律失常病人臨床療效，減少不良反應(yīng)。但納入文獻整體質(zhì)量及方法學(xué)有待提高，建議進一步開展高質(zhì)量臨床研究，規(guī)范設(shè)計報告，嚴(yán)格實施分配方案，加強隨訪和遠期療效指標(biāo)監(jiān)測，合理利用核心指標(biāo)，重視主要終點事件，完整報告失訪情況，為中醫(yī)藥臨床決策的制定提供高質(zhì)量證據(jù)。