陳平，黃麗芳，林志偉，黃峰黎，吳永勝，邱建敏

（1.福建省莆田市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 莆田 351100；2.福建醫(yī)科大學臨床醫(yī)學部，福建 福州 350004）

腦卒中發(fā)病率逐年增高，其中80%為急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS），而進展性缺血性腦卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是其中預后不良的一種常見臨床亞型[1]。血流動力學異常和血栓形成在PIS 進展中起主要作用，早期的血管再通和防治血栓持續(xù)擴大是關(guān)鍵的治療靶點，但PIS 患者就診時常已錯過溶栓黃金時間窗，因此抗栓治療成為其最重要干預手段[2]。DAPT 是國內(nèi)外非心源性PIS 最為普遍采用的抗栓方案，但效果一般，很難阻斷大部分PIS 患者的病情進展[3]。替羅非班是GPIIbIIa 受體拮抗劑，具有溶解微血栓、抗凝等作用，正逐漸被應用于動脈粥樣硬化性AIS 的治療，但臨床應用的介入時機、應用劑量及應用方式仍不統(tǒng)一[4]。本研究探討了替羅非班序貫DAPT 與單獨DAPT 在非心源性PIS 患者中的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年6 月—2022 年6 月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的非心源性PIS 患者80 例為研究對象，根據(jù)所接受抗栓方案不同分為研究組和對照組，每組40 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過我院倫理部門審核批準，患者或家屬均同意并簽署知情同意書。

1.2 入選標準

納入標準：年齡≤75 歲，符合2018 年指南中AIS 診斷標準[5]；PIS 定義為神經(jīng)功能在發(fā)病7d 內(nèi)逐漸加重，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分增加2 分及以上，其中運動功能評分增加≥1分[6]。排除標準：TOAST 病因分型為心源性；發(fā)病前改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）≥2 分。合并出血性疾病。

1.3 方法

研究組先接受替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字：H20090328）治療，負荷0.4 μg/（kg·min）靜推30 min，繼而0.1 μg/（kg·min）持續(xù)靜推48～72 h，隨后序貫DAPT（替羅非班停用前4 h，重疊阿司匹林腸溶片100 mg 和氯吡格雷300 mg）；對照組僅接受DAPT：阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20050059）100 m/d；聯(lián)合氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準字：H20056410）75 mg/d（首劑負荷300 mg）。兩組治療至第21 d 后改為單種抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100 mg/d 或氯吡格雷75 mg/d）治療。除此之外，兩組均接受2018 年指南薦的其他常規(guī)治療方案，包括靜脈溶栓、他汀調(diào)脂、改善循環(huán)、神經(jīng)保護、降壓、降糖及康復治療等。

1.4 觀察指標

①神經(jīng)功能：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估患者進展時、治療14d 的神經(jīng)功能；②良好預后率：于治療后90 d，采用改良Rankin 量表（mRS）評估患者治療后90 d 的獨立生活能力差異，≤2 分為預后良好，＞2 分為預后不良；③不良事件：包括出血事件（牙齦出血、皮膚出血、尿道出血、胃腸道出血、顱內(nèi)出血等）及血小板減少發(fā)生率；④不同病因亞型治療90d 良好預后率：根據(jù)TOAST 病因分型，將研究對象的卒中病因分為大動脈粥樣硬化型（LAA）、小動脈閉塞型（SAO）、其他/不明病因型3 種。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后NIHSS 評分及90 d 療效比較

兩組進展時NIHSS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組治療14 d 后NIHSS 評分、90 d mRS 評分低于對照組，且90 d 良好預后率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS 評分及治療90 d 療效比較[（±s），n（%）]

表1 兩組治療前后NIHSS 評分及治療90 d 療效比較[（±s），n（%）]

組別 例數(shù) NIHSS 評分（分）90d mRS 評分預后 90 d mRS 評分（分）進展時 治療14 d 后 良好 不良研究組 40 7.25±2.62 4.43±2.57 25（62.5）15（37.5）2.05±1.30對照組 40 7.20±2.69 5.90±2.73 16（40.0）24（60.0）2.68±1.19 t/χ2值 0.084 -2.490 4.053 -2.247 P 值 0.933 0.015 0.044 0.027

2.2 兩組不良事件發(fā)生率比較

兩組治療期間出血事件及血小板減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良事件發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 兩組不同卒中病因亞組療效比較

研究組中LAA 亞組、其他/不明病因亞組90 d 良好預后率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組中SAO 亞組良好預后率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 不同卒中病因亞型90d 良好預后率比較[n（%）]

3 討論

3.1 NIHSS 評分、90d 療效和安全性分析

本研究結(jié)果顯示，相比于對照組，研究組治療14 d 后NIHSS 評分更低（P＜0.05），提示替羅非班序貫DAPT 神經(jīng)功能改善更明顯，說明早期應用替羅非班可以通過超早期快速抑制血栓形成，從而阻斷早期神經(jīng)功能惡化。除了快速抑制血小板聚集外，替羅非班還可能通過抑制炎癥因子的表達來抑制炎癥反應，并減少再灌注損傷，這可能是替羅非班改善PIS 患者功能結(jié)果的另一個原因[7]。本研究中研究組90d mRS 評分低于對照組，90d 良好預后率高于對照組（P＜0.05），且研究組治療期間出血事件及血小板減少發(fā)生率無差異（P＞0.05），提示替羅非班序貫DAPT 可以提升患者獨立生活能力，具有良好的預后，且不會再增加額外的不良反應。Du N 等[8]研究結(jié)果表明，替羅非班聯(lián)合DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）可大大改善神經(jīng)功能缺損和臨床預后，減輕血小板黏附及血小板活化，但其抗栓方案為替羅非班疊加DAPT，而非序貫DAPT，且對照組DAPT 中氯吡格雷首劑未負荷，與本研究不同，本研究未采用替羅非班疊加DAPT 是基于對出血風險的擔憂。單獨DAPT 療效不如替羅非班序貫DAPT 的原因可能包括口服DAPT 起效慢、口服不耐受、藥物抵抗等因素。替羅非班作為GP IIb/IIIa 受體拮抗劑典型代表藥物，具有快速起效、半衰期短等特點，其作用的靶點為血栓形成的最后共同通道，通過可逆性抑制纖維蛋白原依賴的血小板聚集，可快速阻斷血栓形成進展，因此理論上比其他抗血小板藥物更能有效阻斷非心源性PIS 病情進展。

3.2 不同卒中病因亞組療效分析

本研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，研究組中SAO 型亞組良好預后率高于對照組（P＜0.05），但在LAA 型和其他/不明病因型兩種病因亞型良好預后率無差異（P＞0.05），提示SAO 型PIS 患者可能是早期應用替羅非班的首選靶向目標患者。腦梗死進展的可能機制包括血流動力學因素、血栓形成延長、興奮性毒性和炎癥。SAO 型PIS 患者預后更好的原因可能為SAO 型PIS 主要機制為腦小動脈內(nèi)的原位血栓不斷延長或異位微小血栓栓塞，但血栓整體負荷量不大，若早期應用替羅非班可以快速抑制這種進展機制，甚至溶解局部微小血栓。此外，替羅非班還可通過抑制炎癥反應的作用而改善PIS臨床預后[9]。替羅非班聯(lián)合DAPT 與單獨DAPT比較，可更顯著抑制炎癥因子表達[10]，因此SAO型PIS 更易被快速阻斷，臨床預后更好。LAA 型和其他/不明病因型則常為合并其他機制（如低灌注、腦水腫、不明原因栓塞等），LAA 型PIS 因合責任血管嚴重狹窄，藥物治療難于改變其血流動力學異常，而需要聯(lián)合其他干預手段，包括血管內(nèi)治療（球囊/支架血管成形術(shù)）干預；其他/不明原因型PIS 機制繁多，除血栓形成進展擴大機制外，可能合并血液高凝、血管炎、不明原因栓塞等機制。

綜上所述，與單獨DAPT 療法，替羅非班序貫DAPT 治療非心源性PIS 可更好地改善神經(jīng)功能和獨立生活能力，預后更好，不增加不良事件發(fā)生概率，且SAO 型PIS 的90 d 預后效果更好。由于本研究為單中心、回顧性臨床分析，不可避免存在樣本數(shù)量少、選擇偏移等因素，在分析時可能影響統(tǒng)計結(jié)果，因此需要進一步大樣本量、隨機對照臨床試驗證實，特別是替羅非班在SAO型PIS 中的臨床應用，值得進一步擴大樣本量深入探討研究。