郭麗娜,杜小強(qiáng),黃麗玲,張小燕,陳艷惠,陳 慧**

[聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院(廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院)a.婦產(chǎn)科;b.麻醉科,漳州 363000]

宮頸癌是女性中僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤[1]。我國是宮頸癌高發(fā)國家，全球每年約28%新增病例發(fā)生于我國，并且發(fā)病率有逐年升高趨勢[2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌主要的轉(zhuǎn)移方式，淋巴結(jié)陽性患者提示預(yù)后較差[3-4]。但是，也有相當(dāng)一部分淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的預(yù)后也較差。目前對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的預(yù)后影響因素，尚未見研究報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴管密度、微血管浸潤、淋巴管間隙浸潤是宮頸癌患者的預(yù)后影響因素，腫瘤周圍淋巴結(jié)大小可能與炎癥、微浸潤、免疫相關(guān)[5-6]。本研究旨在分析未伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的淋巴結(jié)平均直徑與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年至2015年聯(lián)勤保障部隊(duì)第909醫(yī)院收治的176例行“宮頸癌根治術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)”患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)確診為宮頸癌；(2)FIGO分期Ⅰb～Ⅱa期；(3)盆腔淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移；(4)臨床病理資料完整。腫瘤分期采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2009年標(biāo)準(zhǔn)，由2名高年資婦科醫(yī)生分別診斷。盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移由2名高年資病理科醫(yī)生分別診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前接受抗腫瘤治療；合并其他惡性腫瘤；既往下腹部手術(shù)史；圍手術(shù)期死亡患者；失訪患者。本研究中盆腔清掃淋巴結(jié)數(shù)9～39個(gè),中位數(shù)17個(gè)，淋巴結(jié)平均直徑3.97～9.87mm，平均6.24mm。

1.2 淋巴結(jié)平均直徑測量方法 淋巴結(jié)確認(rèn)和平均直徑測量由兩名高年資病理科醫(yī)生共同完成。于術(shù)后病理標(biāo)本中仔細(xì)分離可疑淋巴結(jié)，顯微鏡下觀察是否存在被膜、被膜下竇、淋巴濾泡、淋巴竇等淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步確認(rèn)淋巴結(jié)。奧林巴斯顯微鏡鏡下測量淋巴結(jié)直徑，4倍鏡下直徑為5mm、10倍鏡視野下直徑為2mm。淋巴結(jié)平均直徑=淋巴結(jié)總直徑/淋巴結(jié)個(gè)數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 患者年齡、腫瘤分期、腫瘤直徑、病灶類型、病理類型、浸潤深度、脈管浸潤、分化程度、累及陰道、淋巴結(jié)清掃數(shù)、淋巴結(jié)直徑。

1.4 隨訪方法 隨訪截止術(shù)后5年或出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)后1年內(nèi)門診隨訪，3月1次,第2年開始門診隨訪6月1次，其他時(shí)間進(jìn)行電話或微信隨訪。隨訪內(nèi)容包括血清學(xué)腫瘤指標(biāo)、腹部臟器彩超、下腹部盆腔MR。

2 結(jié) 果

2.1 淋巴結(jié)平均直徑與臨床病理資料關(guān)系 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者中，腫瘤非外生型、腫瘤直徑>4cm、浸潤深度>1/2全層、脈管浸潤陽性患者的淋巴結(jié)平均直徑高于腫瘤外生型、腫瘤直徑≤4cm、浸潤深度≤1/2全層、脈管浸潤陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 一般臨床病理資料與患者淋巴結(jié)平均直徑關(guān)系

2.2 淋巴結(jié)平均直徑多因素分析 logistics多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑>4cm、浸潤深度>1/2全層、脈管浸潤陽性是淋巴結(jié)平均直徑大于6.24mm的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 淋巴結(jié)平均直徑大小logistics多因素分析

2.3 無復(fù)發(fā)生存時(shí)間相關(guān)單因素和多因素Cox回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示，浸潤深度>1/2全層、腫瘤中低分化、脈管浸潤陽性、淋巴結(jié)平均直徑大于6.24mm與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移宮頸癌患者腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示,脈管浸潤陽性和淋巴結(jié)平均直徑大于6.24mm是腫瘤復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3、4。

表3 無復(fù)發(fā)生存時(shí)間相關(guān)單因素分析

表4 無復(fù)發(fā)生存時(shí)間相關(guān)多因素Cox回歸分析

2.4 獨(dú)立危險(xiǎn)因素生存分析 患者中位隨訪時(shí)間41(14～60)個(gè)月，5年無復(fù)發(fā)生存率為80.11%(141/176)，35例(19.89%)復(fù)發(fā)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脈管浸潤陽性和陰性患者的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為69.33%(52/75)和88.11%(89/101)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。淋巴結(jié)平均直徑>6.24mm和≤6.24mm患者的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為73.52%(75/102)和89.18%(66/74)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023)，見圖1。

圖1 不同危險(xiǎn)因素的無復(fù)發(fā)生存曲線

3 討 論

近年來，隨著人們對癌癥防控意識的增強(qiáng)和腫瘤篩查方式方法的普及，宮頸癌發(fā)現(xiàn)率和手術(shù)率均有提高。研究證實(shí)，宮頸癌患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑、浸潤程度、腫瘤分化等因素相關(guān)[7]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-9]。目前，宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢查主要依據(jù)術(shù)前MR和術(shù)后病理學(xué)。但是，MR對于直徑小于1cm淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢查陽性率較低，術(shù)后病理對于直徑小于2mm的微轉(zhuǎn)移或孤立癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無法檢測[10]。部分病理學(xué)診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者預(yù)后較差，可能與淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移有關(guān)。另一方面，對于出現(xiàn)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，因沒有病理學(xué)證據(jù)，術(shù)后可能錯(cuò)過最佳放療或化療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良。因此，針對淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，有待尋找更有效的預(yù)后評估方法。

宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑主要是腫瘤細(xì)胞通過毛細(xì)淋巴管和淋巴結(jié)周圍微循環(huán)血管，進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，進(jìn)而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞-淋巴管-淋巴結(jié)和腫瘤細(xì)胞-微血管-淋巴結(jié)是宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要路徑。淋巴管間隙浸潤和血管間隙浸潤是宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中miR-190低表達(dá)，靶向LNMICC促進(jìn)癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。hsa-miR-508、hsa-miR-526b和hsa-miR-509-2通過調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和絲裂蛋白激酶(MAPK)信號通路促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移[14]。CXCR4、CCR7、VEGF-C和VEGF-D在宮頸癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中表達(dá)增高，可能與預(yù)后相關(guān)[15-16]。雖然不同的生物學(xué)標(biāo)志物促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的傳導(dǎo)通路不同，但是其本質(zhì)上都可以表現(xiàn)為淋巴結(jié)周圍新生血管生成和淋巴管網(wǎng)密度增加，淋巴結(jié)增大[17]。淋巴結(jié)增大反應(yīng)了組織周圍處于高炎癥狀態(tài)，高炎癥介質(zhì)狀態(tài)與癌細(xì)胞的遷移和侵襲密切相關(guān)[18-19]。

本研究中腫瘤直徑>4cm、浸潤深度>1/2全層、脈管浸潤陽性患者的淋巴結(jié)平均直徑升高。研究表明，腫瘤直徑>4cm、浸潤深度和脈管轉(zhuǎn)移是宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與不良預(yù)后相關(guān)[20-21]。多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑>4cm、浸潤深度>1/2全層、脈管浸潤陽性是淋巴結(jié)增大的獨(dú)立影響因素。表明當(dāng)腫瘤增大、癌細(xì)胞浸潤和脈管侵犯，宮頸癌患者可能存在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步對淋巴結(jié)平均直徑分組研究發(fā)現(xiàn)，脈管浸潤陽性和淋巴結(jié)平均直徑>6.24mm是腫瘤復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并通過生存分析證實(shí)5年無復(fù)發(fā)生存率存在差異。但本研究樣本量有限，仍需多中心大樣本分析驗(yàn)證淋巴結(jié)增大具體數(shù)值對宮頸癌預(yù)后的影響。

綜上所述，對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，應(yīng)重視淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的評估。綜合評估淋巴結(jié)直徑對患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素，為患者制定更為完善的治療和術(shù)后隨訪方案，預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高患者遠(yuǎn)期生存率和生存治療。