楊瀟，彭慧，莊亮

0 引言

肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma,ECC）是指發(fā)生于肝外膽管包括左右肝管及匯合處、肝總管、膽總管的惡性腫瘤，是膽管癌所有分型中發(fā)生率最高的類型。美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）將ECC分為肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma,pCCA）和遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma,dCCA），男性發(fā)病率略高于女性。pCCA是指位于左右肝管次級分支和膽囊管起源附近的肝總管之間的腫瘤，占CCA的50%～60%。dCCA則發(fā)生在遠(yuǎn)端膽管處，范圍直至壺腹部但不包括，占CCA的30%～40%[1-5]。ECC起病隱匿，惡性程度較高，預(yù)后差，即便進(jìn)行根治性切除手術(shù)，pCCA和dCCA患者的5年生存率仍然較低，分別為20%～42%和16%～52%[6-7]，高復(fù)發(fā)率和較差的預(yù)后提示ECC需要有效的輔助治療。手術(shù)后以提高ECC生存率、無復(fù)發(fā)生存期等為目的的輔助治療是臨床重要的研究方向。本文就肝外膽管癌目前的輔助放化療現(xiàn)狀作系統(tǒng)性的回顧，探討ECC術(shù)后輔助放化療現(xiàn)有方式、具體方案以及臨床初步研究進(jìn)展，并討論未來的治療策略。

1 肝外膽管癌的輔助化療

對于肝外膽管癌術(shù)后輔助化療的療效及方案目前仍缺乏共識，雖然根據(jù)ABC-02這項大型隨機(jī)對照研究結(jié)果[8]，吉西他濱聯(lián)合順鉑是針對晚期膽管癌（biliary duct carcinoma,BTC）的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，但此方案應(yīng)用于肝外膽管癌術(shù)后輔助化療的療效卻存在爭議。

1.1 以吉西他濱為基礎(chǔ)的輔助化療

很多回顧性研究對ECC術(shù)后的輔助治療療效進(jìn)行了分析討論，2013年的一項單中心回顧性研究共入組236例BTC術(shù)后患者[9]，其中138例接受輔助化療（AC），方案中包括吉西他濱、卡培他濱、5-氟尿嘧啶等，發(fā)現(xiàn)接受AC的患者的中位OS顯著延長（21.6個月vs.13.4個月，P=0.01），在高?；颊撸–A19-9高水平、淋巴結(jié)陽性、手術(shù)切緣陽性、分期較晚）中AC更具優(yōu)勢，但在ECC這一亞組分析中，兩組在OS上并無明顯差別，這可能與膽管癌較強(qiáng)的異質(zhì)性有關(guān)。Morino等納入了106例Ⅱ～Ⅳ期完成根治術(shù)的ECC患者[10]，發(fā)現(xiàn)在AC組和非AC組之間，OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和5年RFS率上，AC組甚至劣于非AC組，且因為并發(fā)癥的發(fā)生，輔助化療組經(jīng)常停止用藥，導(dǎo)致輔助化療的實施率和完成率較低，使得輔助化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療策略的證據(jù)可能不夠充分。也有大型隨機(jī)對照試驗對其進(jìn)行深入研究，2012年一項名為ESPAC-3的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究[11]，納入了428例患者（297例為壺腹癌，96例為膽管癌，35例為其他腫瘤），其中觀察組144例、143例給予亞葉酸及氟尿嘧啶、141例給予吉西他濱治療，治療時長為6個月，結(jié)果顯示與單純手術(shù)組相比，無論何種化療方案，ECC患者均沒有顯著獲益。2019年由Edeline等發(fā)表的PRODIGE 12研究對比膽管癌術(shù)后患者應(yīng)用GEMOX輔助化療與觀察組的療效后發(fā)現(xiàn)[12]，已行手術(shù)切除的患者，GEMOX輔助化療并未使患者獲益。在肝外膽管癌這一亞組分析中，輔助化療組也無生存獲益。亞組分析還得出，不同部位的膽管癌患者中位RFS和OS顯著不同，說明原發(fā)部位不同，腫瘤的生物學(xué)特性可能會存在顯著差異，而這可能會直接或間接影響化療的效果。未來的臨床試驗應(yīng)根據(jù)生物學(xué)特性（如基因突變、腫瘤原發(fā)部位）更精準(zhǔn)地設(shè)計和實施。2018年由Ebata等發(fā)起一項隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期試驗中[13]，也未發(fā)現(xiàn)輔助化療組在OS上相較于單純手術(shù)組有顯著優(yōu)勢。2022年ASCO公布了一組GC方案作為輔助治療的臨床試驗，結(jié)果顯示兩藥化療并未取得更好的療效，且不良反應(yīng)較大。幾項大型的隨機(jī)對照試驗以及回顧性研究中采用吉西他濱都未取得讓人滿意的效果，分析原因可能還是因為術(shù)后患者一般情況差、術(shù)后恢復(fù)慢、兩藥化療后的不良反應(yīng)大、化療完成度低，故在各大指南中均未推薦吉西他濱聯(lián)合鉑類作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助治療方案。

1.2 以卡培他濱為基礎(chǔ)的輔助化療

吉西他濱方案的“遇冷”使得BTC患者的輔助化療在很長一段時間內(nèi)都遭受質(zhì)疑，但近年隨著其他方案的相繼出現(xiàn)，尤其是以卡培他濱為基礎(chǔ)的輔助化療方案取得了較為明確的療效，已被NCCN和CSCO指南推薦，證據(jù)主要是源于2019年的BILCAP試驗研究[14]，研究共納入447例患者（包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌），完成根治術(shù)后的患者被隨機(jī)分配（1:1）到卡培他濱單藥口服8周期（共223例）和觀察組（224例）中。研究的主要終點為OS，次要終點為按協(xié)議分析（per protocal,PP）人群的RFS，意向治療分析（intention to treat,ITT）人群的輔助治療組和觀察組的mOS為51.1個月和 36.4個月（HR=0.81,P=0.097），mRFS分別為24.4個月和17.5個月；PP人群中兩組mOS分別為53個月和36個月（HR=0.75,P=0.028 ）。結(jié)果證實在PP人群中卡培他濱輔助治療能提高術(shù)后患者的OS，雖然ITT人群的OS沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)終點，但NCCN、CSCO指南仍將卡培他濱作為BTC術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行推薦。此外，仍有一些研究者正在探索含吉西他濱方案的有效性，一項正在進(jìn)行的ACTICCA-1的臨床試驗，試驗組為吉西他濱聯(lián)合順鉑，對照組原被設(shè)置為單純觀察，BILCAP試驗結(jié)果公布后，已將對照組改為口服卡培他濱，其結(jié)果有待公布。

1.3 以替吉奧為基礎(chǔ)的輔助化療

2020年Itano等在一項單臂臨床試驗中（TOSBIC-01）[15]納入了46例患者，包含了肝外膽管癌（最多）、膽囊癌、壺腹癌、肝內(nèi)膽管癌，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替吉奧治療1年的OS和DFS率分別為91.2%和84.3%，2年的OS和DFS率分別為80%和77.2%。證明了替吉奧作為輔助治療膽管癌（肝外膽管癌）是一種可行方案。2018年由Nakachi等發(fā)起的大型隨機(jī)對照試驗JCOG1202-ASCOT中[16]，入組了440例BTC患者，A組222例患者僅手術(shù)，B組218例采用術(shù)后替吉奧輔助化療。B組大多為ECC，兩組基線水平幾乎持平。替吉奧，劑量為40 mg/m2，1日2次，口服4周，停藥2周，共4周期。其試驗結(jié)果于2022年的ASCO-GI公布，在3年OS率上，單純手術(shù)組vs.輔助化療組為67.7%vs.77.1%，3年RFS為50.9%vs.62.4%，說明對于已切除的膽管癌患者，輔助替吉奧化療相比單獨手術(shù)可以延長生存期，亞組分析說明ECC患者進(jìn)行輔助化療也可以看到獲益趨勢，JCOG1202研究中也證實了S1作為輔助治療方案可以延長患者的OS，但RFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，雖然存在一些爭議，但替吉奧輔助治療也有望成為可切除ECC的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案，未來需要更多隨機(jī)對照試驗加以驗證。

以現(xiàn)有的試驗證據(jù)來看，以吉西他濱為基礎(chǔ)的輔助化療方案療效不理想，并不能提高ECC患者術(shù)后的OS以及RFS，故暫不推薦其應(yīng)用于ECC的術(shù)后輔助治療。由于BILCAP試驗的陽性結(jié)果，卡培他濱為基礎(chǔ)的輔助化療方案療效較為確切，已被NCCN以及CSCO指南（ⅠA類證據(jù)）作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案推薦，替吉奧為基礎(chǔ)的輔助化療雖有陽性趨勢，但仍有爭議，日后需要更多前瞻性的臨床試驗加以佐證。

2 肝外膽管癌輔助放療

2.1 單純術(shù)后輔助放療對比單純手術(shù)

2012年和2021年分別發(fā)表的兩篇Meta分析[17-18]提示，對于ECC來說，輔助放療（adjuvant radiotherapy,ART）可以提高生存期，降低死亡風(fēng)險，同時降低局部復(fù)發(fā)率，是治療ECC和膽囊癌的有效術(shù)后輔助治療方式。但以上兩項回顧性研究的試驗組并不是單純的輔助放療，個別試驗組中混入了化療組，可能導(dǎo)致最終結(jié)果發(fā)生偏倚。Gwak等[19]回顧性分析了78例ECC術(shù)后放療對OS的影響，31例患者接受了劑量為45～54 Gy外照射治療，結(jié)果顯示對于切緣陽性和淋巴結(jié)陽性的患者，術(shù)后輔助放療可使DFS延長，但對OS改善無明顯作用。2020年的一篇Meta分析[20]，分析了21項回顧性研究，納入了1 465例ECC和膽囊癌患者，分析表明ART組5年OS率顯著高于非放療組，對于存在高危因素（R1切除、LN+）的患者都可以從ART中獲益。以上多為回顧性分析、Meta分析等，證據(jù)等級較低，日后需證據(jù)等級更高的研究加以驗證。

2.2 輔助放化療對比單純手術(shù)

2015年Hoehn等[21]通過SEER數(shù)據(jù)庫回顧性分析了可切除的ECC患者共8 741例，比較三組：僅手術(shù)組（S,n=5 766）、輔助化療組（adjuvant chemotherapy group,AC,n=450）和輔助放化療組（adjuvant chemoradiotherapy,ACR,n=1 918）的總生存期。有趣的是，單純手術(shù)組的中位生存期反而比其他接受輔助治療兩組略長（中位生存期S組為2.80年；AC組為2.07年；ACR組為2.76年），這可能是由于單純手術(shù)組的患者基線水平較好，但ACR組的生存期要長于AC組。對于有高危因素的患者，例如LN+或R1切除患者的亞組分析結(jié)果中，接受ACR的患者生存期最長，表明ACR可以使高危ECC患者獲益。隨后2017年的一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性分析[22]提示輔助放療（±輔助化療）可以改善pCCA的OS，同時在R1切除的亞組中，放化療相較于單純化療具有更好的療效。2020年的一項回顧性研究也證實了輔助放（化）療可改善ECC患者的OS、DFS和無局部復(fù)發(fā)生存率（LRFS），且在ECC患者中，ACR的效果要優(yōu)于ART，輔助放（化）療在高危組R1亞組中有益，在R0亞組中無效[23]。同樣的，Kim等的一項回顧性分析中發(fā)現(xiàn)輔助同步放化療（concurrent chemoradiotherapy,CCRT）更有助于實現(xiàn)局部控制，從而改善ECC患者的DFS和OS[24]。Lee等探索了CCRT在ECC根治性切除術(shù)后鏡下切緣陽性（R1）患者中的效果[25]，84例ECC根治性切除術(shù)患者中，52例切緣陰性（R0）的患者未接受任何輔助治療（R0+S組），32例R1的患者接受輔助性CCRT（R1+CCRT組，n=19）或單純輔助放療（R1+RT組，n=13）。R0+S組的2年LRFS、DFS和OS分別為81.8%、62.6%和61.5%；R1+CCRT組分別為71.8%、57.8%和57.9%；可以發(fā)現(xiàn)盡管R1+CCRT組有更多的不良病理特征（如R1切除或LN+），輔助性CCRT仍可中和其負(fù)面影響，使患者的DFS和OS得到延長，即與單純放療相比，同步放化療在控制殘存腫瘤細(xì)胞方面有更大益處。

2.3 輔助放化療聯(lián)合輔助化療對比輔助放化療

2009年的一項單中心非隨機(jī)對照研究納入了120例ECC根治術(shù)后患者，其中30例接受CCRT，90例除CCRT外還接受了輔助化療，CCRT后輔助化療顯示出比單獨CCRT更長的生存期且R1切除的患者在OS上更具優(yōu)勢[26]；由Ben-Josef等發(fā)起的單臂試驗SWOG0809[27]，共入組了80例ECC或膽囊癌患者，先接受4個周期的吉西他濱（和卡培他濱）輔助化療，然后接受放療和卡培他濱增敏，中位OS為35個月，中位DFS為26個月，亞組分析中ECC和膽囊癌的2年生存率分別為68%和56%，2年DFS分別為54%和48%，2年LRFS分別為13%和8%。顯著高于基于歷史對照的預(yù)期值。由此發(fā)現(xiàn)輔助化療后再進(jìn)行同步放化療是治療ECC和膽囊癌的有效輔助方案。與此同時，這種療法的局部失敗率和不良反應(yīng)較低。基于此試驗結(jié)果，對于可手術(shù)切除的進(jìn)展期膽管癌，術(shù)后采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱的輔助化療，再序貫卡培他濱增敏的同步放化療，顯示出局部控制優(yōu)勢以及生存獲益，已被各大指南采納并推薦。

總的來說，幾篇回顧性研究顯示輔助放療有一定生存獲益。前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，R1切除的患者具有生存獲益，但針對R0切除患者無明顯獲益趨勢，目前尚未有明確的證據(jù)證明進(jìn)行術(shù)后輔助放療的必要性。輔助放化療聯(lián)合輔助化療對于切緣陽性、淋巴結(jié)陽性患者的作用比較明確，似乎比僅僅進(jìn)行輔助放化療獲得的益處更多，但其帶來的不良反應(yīng)、是否會對患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生影響等還需要更詳盡的報道。

3 肝外膽管癌輔助免疫治療

近年來，免疫治療相關(guān)臨床試驗也在膽管癌中陸續(xù)開展。2022年公布的TOPAZ-1研究中度伐利尤單抗聯(lián)合化療已經(jīng)成為治療BTC一線標(biāo)準(zhǔn)推薦方案，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為BTC治療探索的重要方向，度伐利尤單抗聯(lián)合輔助化療的研究也正在實施中，輔助化療的方案為單藥卡培他濱或單藥替吉奧或吉西他濱聯(lián)合順鉑，期待未來會有更多免疫相關(guān)研究出現(xiàn)在膽管癌輔助治療領(lǐng)域。

4 總結(jié)

膽道系統(tǒng)腫瘤起病隱匿，異質(zhì)性較大，輔助治療時需要考慮因素也較多，如原發(fā)腫瘤位置、淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移、切緣的狀態(tài)、分期、手術(shù)質(zhì)量（手術(shù)方式不統(tǒng)一）等。對于ECC，根治術(shù)的完成依然是延長生存期的最重要手段，但術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也使得ECC患者的預(yù)后不樂觀，即使是局限性的ECC，術(shù)后仍有著一半以上的復(fù)發(fā)率，且在發(fā)病率方面東方國家的某些地區(qū)要比西方國家高得多?？ㄅ嗨麨I輔助化療（BILCAP研究）和ASCOT試驗中替吉奧輔助化療獲得陽性結(jié)果，代表輔助化療邁出了堅實的一步，但未來還有很多路要走，如繼續(xù)探索開展輔助化療的最優(yōu)時機(jī)、更優(yōu)的輔助化療方案，確定輔助化療持續(xù)的時間周期等。在輔助放化療方面，目前其在切緣陽性、淋巴結(jié)陽性患者中的作用比較明確，輔助放化療聯(lián)合輔助化療似乎比僅進(jìn)行輔助放化療獲益更多，但還需要更多大樣本的隨機(jī)對照前瞻性研究去證實。輔助放療計劃的設(shè)定、增敏劑的選擇、輔助放療的最優(yōu)時機(jī)等都是未來ECC輔助放化療領(lǐng)域里應(yīng)該著重關(guān)注的方向。此外，免疫治療的興起以及相關(guān)臨床試驗的蓬勃開展（如TOPAZ-1研究），使得免疫聯(lián)合放化療也成為了熱門的研究方向。