蘇春霞，俞昕

0 引言

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，給社會(huì)帶來(lái)了沉重的疾病負(fù)擔(dān)。相比傳統(tǒng)化療，靶向治療為驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌患者帶來(lái)了更長(zhǎng)久的生存。同時(shí)，免疫治療的逐漸興起也為治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者群體帶來(lái)了新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，也是目前研究者關(guān)注的重點(diǎn)之一。本文將對(duì)免疫治療在EGFR、ALK、KRAS、BRAF、HER2和MET/RET/ROS1突變肺癌患者中的研究進(jìn)展逐一概述。

1 EGFR突變患者的免疫治療

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是EGFR突變肺癌患者的一線治療選擇，改善了患者的預(yù)后，但患者最終會(huì)對(duì)TKI產(chǎn)生耐藥，后續(xù)治療依然面臨重重困難，免疫治療能否用于此類患者是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。早期臨床前研究證實(shí)了EGFR信號(hào)通路與PD-1/PD-L1通路存在相互作用，EGFR突變可上調(diào)PD-1/PD-L1表達(dá)以促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，為免疫治療的應(yīng)用提供了理論支持。然而，多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)顯示免疫單藥治療用于EGFR突變初治和經(jīng)治NSCLC的療效有限。Checkmate057研究結(jié)果表明晚期EGFR突變NSCLC患者接受納武利尤單抗二線治療對(duì)比多西他賽化療無(wú)生存獲益，而EGFR野生型患者接受免疫治療后中位生存期則明顯延長(zhǎng)[1]。Keynote010、POPLAR和OAK研究都得到了相似的結(jié)果[2-4]。此外，免疫治療聯(lián)合EGFR-TKI未明顯提高療效，反而顯著增加了不良反應(yīng)，不同藥物組合之間的毒性譜也存在差異。在Checkmate012研究中，20例經(jīng)EGFR-TKI治療的患者客觀緩解率（ORR）為15%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）分別為5.1和18.7個(gè)月，所有入組患者都出現(xiàn)了治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）[5]。一項(xiàng)Ⅰb期研究評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-TKI初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，ORR為75%，但有43%的患者出現(xiàn)3級(jí)TRAE[6]。Ⅰ期TATTON研究結(jié)果顯示奧希替尼與度伐利尤單抗聯(lián)合治療時(shí)有38%的患者（13/34）出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，其中5例患者為3/4級(jí)，而奧希替尼或度伐利尤單抗單藥治療時(shí)發(fā)生率僅為2.9%和2.0%。該研究也因間質(zhì)性肺炎發(fā)生率過(guò)高而終止[7]。

聯(lián)合化療及抗血管治療或許能夠打破EGFR突變患者免疫治療療效不佳的僵局。IMpower150研究是一項(xiàng)探索阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及卡鉑/紫杉醇一線治療晚期非鱗狀NSCLC的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)。亞組分析顯示，在EGFR敏感突變的NSCLC患者中，與化療+抗血管生成組（bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel,BCP）相比，免疫+化療+抗血管生成組（atezolizumab plus bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel,ABCP）有OS獲益的趨勢(shì)，分別為18.1和29.4個(gè)月（HR=0.60）[8]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于EGFR-TKI治療失敗的T790M陰性晚期NSCLC患者，40例入組患者總體ORR為50%，中位PFS達(dá)到7.0個(gè)月，安全性可控[9]。ORIENT31研究是首個(gè)證實(shí)免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療和化療顯著改善EGFR-TKI治療進(jìn)展后非鱗狀NSCLC患者PFS的Ⅲ期臨床研究。與C組（安慰劑1+安慰劑2+化療）相比，A組（Sintilimab+IBI305+化療）可以改善患者的PFS（4.3個(gè)月vs.6.9個(gè)月，P<0.0001），且耐受性良好[10]。因此，TKI治療進(jìn)展后EGFR突變肺癌患者接受免疫聯(lián)合治療具有一定的應(yīng)用空間。同時(shí)，部分患者經(jīng)TKI治療后會(huì)發(fā)生小細(xì)胞轉(zhuǎn)化從而發(fā)生耐藥，這也是免疫治療聯(lián)合化療值得探索的人群。

2 ALK突變患者的免疫治療

目前，ALK-TKI是ALK突變肺癌患者的一線治療模式，為ALK突變肺癌患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存獲益，免疫治療在此類人群中的研究較少。在ATLANTIC研究和IMMUNOTRGET研究中，免疫單藥治療ALK突變NSCLC患者的療效均不佳，無(wú)一例產(chǎn)生應(yīng)答[11-12]。另一項(xiàng)回顧性研究分析了免疫單藥治療在EGFR/ALK野生型和突變型肺癌患者中的療效，6例ALK突變患者均無(wú)應(yīng)答[13]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示，7例經(jīng)治ALK突變NSCLC患者接受免疫治療聯(lián)合化療的ORR為29%，中位PFS僅為2.9個(gè)月[14]。此外，Ⅰ/Ⅱ期的非對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，幾種ALK-TKI聯(lián)合不同PD-1/PD-L1抑制劑，總體應(yīng)答率與ALKTKI應(yīng)答率相似，但聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)增加[15]。目前，只有少數(shù)幾項(xiàng)臨床研究對(duì)免疫聯(lián)合化療在ALK突變患者中進(jìn)行探索。在IMpower130研究中，44例ALK陽(yáng)性的患者一線接受化療或阿替利珠單抗聯(lián)合化療的療效相似[16]。在IMpower150研究中，34例ALK突變的患者免疫+化療+抗血管生成治療聯(lián)合方案（ABCP）與BCP治療組的PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.3個(gè)月vs.5.9個(gè)月，HR=0.65）[17]。綜上，免疫治療在ALK突變肺癌群體中的應(yīng)用較為有限。

3 KRAS突變患者的免疫治療

KRAS基因突變是NSCLC患者的不良預(yù)后因素，由于KRAS蛋白體積小、表面光滑，導(dǎo)致KRAS靶點(diǎn)成藥困難，長(zhǎng)期以來(lái)含鉑化療是KRAS突變肺癌治療的首選，然而研究提示KRAS突變患者相比KRAS野生型患者接受一線化療的預(yù)后更差[18]。基礎(chǔ)研究表明KRAS信號(hào)通路的激活可上調(diào)PD-L1表達(dá)，KRAS突變腫瘤具有較高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞水平，說(shuō)明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)[19]，為免疫治療的使用提供理論依據(jù)。

Keynote042研究數(shù)據(jù)顯示帕博利珠單抗單藥對(duì)比化療顯著延長(zhǎng)了KRAS突變患者的PFS（12個(gè)月vs.6個(gè)月，HR=0.51）和OS（28個(gè)月vs.11個(gè)月，HR=0.42）[20]。此外Checkmate057和OAK研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變患者接受免疫單藥治療的獲益趨勢(shì)[1,4]。對(duì)于免疫聯(lián)合治療，Keynote189研究發(fā)現(xiàn)，KRAS突變患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療具有更高的ORR（40.7%vs.26.7%）和更長(zhǎng)的中位PFS（9個(gè)月vs.5個(gè)月，HR=0.47）[21]。一項(xiàng)FDA匯總分析顯示，KRAS突變NSCLC患者一線接受免疫聯(lián)合化療的獲益與KRAS野生型NSCLC患者相似，且KRAS突變NSCLC患者接受免疫聯(lián)合化療的獲益（ORR=46%，中位OS=22.4個(gè)月）大于免疫單藥治療（ORR=37%，中位OS=16.2個(gè)月）或化療（ORR=33%，中位OS=17.1個(gè)月）[22]。IMpower150的事后分析結(jié)果顯示，80例（24.5%）KRAS突變患者中有39例患者存在STK11和（或）KEAP1共突變，存在STK11/KEAP1共突變的患者預(yù)后不良，但免疫+化療+抗血管生成治療聯(lián)合方案（ABCP）較三藥聯(lián)合方案（ACP或BCP）能進(jìn)一步改善生存[23]。這些結(jié)果提示無(wú)論是免疫單藥還是聯(lián)合化療，KRAS突變NSCLC都能從免疫治療中獲益。共突變狀態(tài)會(huì)影響KRAS突變肺癌免疫治療的療效，除上述STK11/KEAP1共突變（KL型）以外，常見(jiàn)的合并突變有TP53（KP型），以“熱腫瘤”、炎性反應(yīng)型免疫微環(huán)境為特征，對(duì)免疫治療更敏感，KRAS和MYC共突變則以免疫惰性型為主要免疫表型特征，從機(jī)制上看，該類型可能無(wú)法從免疫治療中獲益。

小分子KRASG12C抑制劑Sotorasib（AMG510）及Adagrasib（MRTX849）的出現(xiàn)，打破了KRAS靶點(diǎn)不可成藥的困局，為靶向KRAS蛋白帶來(lái)了希望。Ⅱ期CodeBreaK100研究的兩年隨訪結(jié)果顯示，即使超過(guò)90%的患者既往接受過(guò)含鉑化療或免疫治療，接受Sotorasib的患者仍可獲得40.7%的ORR，中位PFS和OS分別為6.3和12.5個(gè)月[24]。為了探索Sotorasib與PD-(L)1抑制劑聯(lián)合治療的療效，研究人員設(shè)計(jì)了Ⅰb期多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的CodeBreaK100/101劑量探索研究，58例入組患者的ORR為29%，中位OS為15.7個(gè)月[25]。在安全性方面，聯(lián)合治療導(dǎo)致了3/4級(jí)TRAE發(fā)生率高于單藥治療，此外，與同步給藥隊(duì)列相比，導(dǎo)入隊(duì)列的總體TRAE、3/4級(jí)TRAE、導(dǎo)致停藥的TRAE以及肝毒性更少。以上結(jié)果表明，針對(duì)KRAS突變的治療已從傳統(tǒng)化療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧委?、靶向治療和抗血管治療等多種治療方式，靶向與免疫聯(lián)合治療也初顯效果，如何在這些治療方式中進(jìn)行選擇以及使用順序，是未來(lái)需要探索的方向。

4 BRAF突變患者的免疫治療

BRAF基因激活包括了V600和非V600突變、融合、重排、框內(nèi)缺失和插入等情形。傳統(tǒng)化療在BRAF突變NSCLC人群中效果不佳，而BRAF抑制劑聯(lián)合MRK抑制劑已成為BRAF V600E突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究報(bào)道BRAF突變的NSCLC患者的TMB及PD-L1水平較高，這意味著BRAF突變患者有接受免疫治療的潛力。

有關(guān)BRAF突變免疫治療的證據(jù)大多來(lái)自于真實(shí)世界研究，IMMUNOTARGET研究納入了43例BRAF突變患者，免疫單藥治療的ORR為24%，中位PFS為3.1個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月[11]。一項(xiàng)納入31例BRAF突變NSCLC患者的回顧性隊(duì)列研究表明，接受免疫治療與從未接受免疫治療的患者OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。在一項(xiàng)對(duì)39例BRAF突變NSCLC患者（22例接受免疫治療）的多中心回顧性研究中，V600E和非V600E的ORR分別為25%和33%，中位PFS分別為3.7和4.1個(gè)月（P=0.37），接受和未接受免疫治療患者的中位OS分別為未達(dá)到和21.1個(gè)月（P=0.018）[27]。從cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)收集了15項(xiàng)研究的記錄，匯總分析表明，突變型和野生型BRAF肺癌患者接受免疫治療的中位OS分別為10和11個(gè)月（P=0.334）。此外，亞組分析提示非V600E組的中位OS高于V600E組，分別為14和5個(gè)月（P=0.017）[28]。然而，在另一項(xiàng)多中心真實(shí)世界回顧性研究中，107例BRAF突變患者中有44例接受了免疫治療（26例V600，18例非V600），BRAF V600隊(duì)列和非V600隊(duì)列的ORR分別為26.1%和35.3%，且BRAF V600隊(duì)列相比非V600隊(duì)列具有更長(zhǎng)的PFS和OS[29]。

以上數(shù)據(jù)提示免疫治療對(duì)于BRAF突變肺癌患者有一定療效，然而不同突變類型對(duì)于免疫治療的療效在各個(gè)報(bào)道中有所差異。鑒于此類研究納入患者數(shù)量較少，應(yīng)繼續(xù)探索免疫治療在BRAF突變患者中的有效性和安全性，以及與靶向藥物聯(lián)合治療等模式。

5 HER2突變患者的免疫治療

HER2基因異常主要表現(xiàn)為基因突變、擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)，均可導(dǎo)致HER2的異常激活，其中HER2突變?cè)诜伟┲械陌l(fā)生率為2%～4%。NSCLC中HER2突變與“冷”腫瘤微環(huán)境相關(guān)，其特點(diǎn)是PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率和TMB相對(duì)較低。靶向藥物的不斷研發(fā)為HER2患者長(zhǎng)期生存帶來(lái)希望，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦兩種ADC藥物恩美曲妥珠單抗（T-DM1）和Enhertu（DS-8201）用于HER2突變肺癌患者的治療，其他靶向藥物正在臨床研究中，而免疫治療在HER2突變患者中的療效也值得探索。

一項(xiàng)納入26例接受免疫治療的HER2突變肺癌的回顧性研究結(jié)果顯示，ORR為12%（3/26），中位PFS和OS分別為1.9和10.4個(gè)月。在三名響應(yīng)者中，有2例患者PD-L1≥50%，兩名患者TMB≥中位數(shù)（5.7 Mt/Mb）[30]。在IMMUNOTARGET研究中，29名HER2突變的NSCLC患者接受了免疫治療，ORR為7%，中位PFS為2.5個(gè)月，且療效與吸煙狀態(tài)相關(guān)，吸煙者和非吸煙者的中位PFS分別為3.4和2個(gè)月（P=0.04）[11]。一項(xiàng)法國(guó)肺癌組織（GFPC）的報(bào)告稱，23例復(fù)發(fā)的HER2突變NSCLC患者中有6例對(duì)免疫治療有客觀反應(yīng)，中位PFS為2.2個(gè)月，中位OS為20.4個(gè)月[29]。提示HER2突變肺癌對(duì)于免疫單藥治療的反應(yīng)和生存結(jié)果不甚理想。另有一些研究評(píng)估了免疫治療聯(lián)合化療的療效，一項(xiàng)多中心回顧性研究納入了26例HER2突變的NSCLC患者，其中大多數(shù)患者（61.5%）接受了免疫聯(lián)合化療的方案，ORR、DCR和中位PFS分別為38.5%、84.6%和7.4個(gè)月[31]。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，免疫治療聯(lián)合化療在初治HER2突變NSCLC中的ORR、中位PFS和一年OS率分別為52%、6個(gè)月和88%[32]。另一項(xiàng)納入13例Ⅳ期HER2 20外顯子插入（HER2 20ins）肺癌患者的研究得出了類似的結(jié)果，ORR為31%，中位PFS為8.0個(gè)月。此外，與無(wú)應(yīng)答者相比，應(yīng)答者的TMB較高，腫瘤克隆性較低，外周血TCR多樣性較低，基線TMB高并伴有DNA損傷修復(fù)相關(guān)途徑或SWI/SNF復(fù)合物突變的患者接受免疫聯(lián)合化療的獲益更大[33]。

總體而言，免疫治療在HER2突變NSCLC患者中療效的證據(jù)仍然有限，并且主要來(lái)自回顧性分析。這些研究結(jié)果提示免疫單藥對(duì)于HER2突變NSCLC患者的療效有限，基于免疫治療的聯(lián)合療法可能是該類患者的潛在治療選擇，化療、靶向治療和免疫治療的聯(lián)合方案和使用順序也是今后需要探索的方向。

6 MET/RET/ROS1突變患者的免疫治療

IMMUNOTARGET研究報(bào)道免疫治療在36例MET突變NSCLC患者的ORR僅為15.6%，PFS為3.4個(gè)月，16例RET陽(yáng)性患者也僅有一例應(yīng)答（ORR=6%），PFS為2.1個(gè)月，對(duì)于ROS1融合人群免疫單藥的ORR只有16.7%[11]。法國(guó)回顧性研究IMAD2（GFPC 01-2018）報(bào)道了30例MET突變的肺癌患者免疫治療的ORR為36%，PFS和OS分別為4.9個(gè)月和13.4個(gè)月，9例RET重排肺癌患者免疫治療的ORR為38%，中位PFS為7.6個(gè)月[29]。在一項(xiàng)納入147例MET14外顯子跳躍突變（METex14）肺癌患者的回顧性研究中，24例患者可評(píng)估療效，ORR為17%，中位PFS僅為1.9個(gè)月[34]。另一項(xiàng)單中心研究顯示，13例RET重排的肺癌患者無(wú)論應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑還是聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療均無(wú)應(yīng)答[35]。這些數(shù)據(jù)提示MET/RET/ROS1突變肺癌患者接受免疫治療效果欠佳。目前，單靶點(diǎn)TKI治療METex14和ROS1/RET突變肺癌已顯示出顯著的臨床療效，因此，靶向治療對(duì)于MET/ROS1/RET突變?nèi)巳菏歉玫倪x擇，在靶向治療不可及或者耐藥的情況下，免疫治療是否有應(yīng)用空間還需進(jìn)一步探索。

7 小結(jié)

對(duì)于肺癌患者而言，在與驅(qū)動(dòng)基因匹配的高效靶向藥物可及的情況下，應(yīng)積極接受靶向治療，而免疫治療對(duì)于不同驅(qū)動(dòng)基因，甚至同一驅(qū)動(dòng)基因不同亞型或者共突變情況的療效均有差異。因此，免疫治療如何應(yīng)用于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌患者，例如時(shí)機(jī)、劑量和治療順序等都是今后值得持續(xù)探索的問(wèn)題。