馬潤庭，周煉紅

0 引言

近視是發(fā)病率最高的屈光不正。到21世紀(jì)中葉，約50%世界人口可能發(fā)生近視，其中10%發(fā)展為高度近視[1]。我國近視情況嚴(yán)峻，中小學(xué)生群體總體近視率已達(dá)到52.7%[2]，成為威脅青少年兒童視覺健康的首要因素。中低度近視也可能導(dǎo)致眼底病理改變并造成不可逆損害[3]。目前已知環(huán)境與遺傳是導(dǎo)致近視的兩大因素[4]，但近視的成因至今未明。

近視的發(fā)生發(fā)展與視覺信號(hào)密切相關(guān)。以往研究初步闡明了近距離工作、戶外活動(dòng)時(shí)間不足等在近視發(fā)生中的重要性[5]。持續(xù)的遠(yuǎn)視離焦和缺乏光照均是近視的促進(jìn)因素[6-7]，提示在青少年兒童屈光發(fā)育過程中，異常的視覺輸入(visual input)會(huì)影響視覺信號(hào)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)眼屈光微觀結(jié)構(gòu)的被動(dòng)改變。既往研究多僅關(guān)注眼軸等指標(biāo)的變化，近年研究發(fā)現(xiàn)近視相關(guān)的脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness，ChT)變薄程度與屈光不正的程度顯著相關(guān)，近視眼ChT明顯較薄[8]。此外，施加不同形式的離焦后ChT可在短時(shí)間內(nèi)增厚或變薄，近視離焦的狀態(tài)抑制近視的發(fā)展[9]。盡管已知較厚的ChT是近視的保護(hù)性因素，但其調(diào)節(jié)機(jī)制并不完全清楚。近年研究認(rèn)為脈絡(luò)膜作為一種高度血管化的組織其厚度主要由脈絡(luò)膜血流灌注(choroidal blood perfusion，ChBP)決定。新的觀點(diǎn)認(rèn)為在缺氧條件下鞏膜基質(zhì)重塑削弱了鞏膜原有的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)特性[10]。因此，ChBP下降可能導(dǎo)致鞏膜缺氧缺血并最終誘導(dǎo)軸性近視的發(fā)展。本文從脈絡(luò)膜的角度綜述其與兒童近視發(fā)生的相關(guān)性。

1 正視化發(fā)育與脈絡(luò)膜

1.1兒童正視化主動(dòng)過程正視化(emmetropization)定義為人眼發(fā)育過程中，眼屈光狀態(tài)完善化的各因子相互協(xié)調(diào)配合機(jī)能，使總屈光狀態(tài)成為“正視”傾向。當(dāng)兒童的正視化不能在精準(zhǔn)的范圍和時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)各屈光組分的匹配，則會(huì)發(fā)生屈光不正。目前認(rèn)為，遺傳、環(huán)境因素和視覺均可影響正視化，該過程分為主動(dòng)與被動(dòng)兩部分[11]。視覺輸入指導(dǎo)正視化的發(fā)育，是正視化的主動(dòng)成分，而眼組織的微觀結(jié)構(gòu)變化被視為被動(dòng)過程。

視覺輸入進(jìn)入視覺體系后眼球和大腦可對(duì)信息進(jìn)行反饋與解讀，隨后指導(dǎo)眼球結(jié)構(gòu)的被動(dòng)調(diào)控。Wallman等[12]早期在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明形覺剝奪可導(dǎo)致眼軸增長與近視形成，這被認(rèn)為可能干擾了正常光覺。此外，微小程度的離焦也敏感地導(dǎo)致眼球結(jié)構(gòu)改變，這可能影響了形覺[13]。近視離焦(成像于視網(wǎng)膜前)可延緩近視進(jìn)展，減緩眼軸增長。遠(yuǎn)視離焦(成像于視網(wǎng)膜后)則會(huì)加快近視進(jìn)展，加速眼軸增長。長期研究證實(shí)包括角膜塑形鏡等有效的近視防治措施均在一定程度上得益于近視離焦的形成[14]。然而，眼球在感受到離焦信號(hào)后產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性改變的原因尚不清楚。同時(shí)，眼球是通過何種信息和方式感受上述光學(xué)離焦的存在也并不完全知曉。既往包括調(diào)節(jié)、色差、晝夜節(jié)律、散光和高階單色像差等因素均已有相關(guān)研究[15]，但仍然不完全清楚其機(jī)制?？傊?，當(dāng)正常的視覺輸入被遠(yuǎn)視離焦的出現(xiàn)干擾時(shí)，眼球可能為了適應(yīng)異常的視覺體驗(yàn)而發(fā)生微觀上的結(jié)構(gòu)改變，如脈絡(luò)膜的厚度改變，而脈絡(luò)膜的長期變薄則可能與近視發(fā)生的結(jié)局密切相關(guān)。

1.2脈絡(luò)膜的厚度改變?cè)趦和獍l(fā)育過程中，屈光狀態(tài)隨著屈光結(jié)構(gòu)的不斷匹配最終達(dá)到正視。該過程具體體現(xiàn)為，隨著兒童年齡的增加眼軸逐漸增長，晶狀體厚度變薄，角膜由陡峭變平[16]。由于眼軸增長是近視眼最重要的結(jié)構(gòu)改變，因此脈絡(luò)膜的狀態(tài)在過去并未受到特別多的關(guān)注。脈絡(luò)膜在結(jié)構(gòu)上大致分為大中血管層、毛細(xì)血管層與Bruch膜。脈絡(luò)膜在生理上具有一定范圍的可調(diào)節(jié)性，ChT受日夜節(jié)律的改變可呈現(xiàn)小范圍波動(dòng)[17]。正常生長發(fā)育過程中，若沒有明顯的屈光不正，非近視兒童ChT隨身高發(fā)育逐漸增厚[18]。但動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，與遠(yuǎn)視眼或正視眼相比，近視豚鼠脈絡(luò)膜更薄[9]，且ChT的變薄程度與近視眼屈光不正程度顯著相關(guān)[19]。Nickla等[20]研究發(fā)現(xiàn)，正常小雞脈絡(luò)膜較薄的眼睛比脈絡(luò)膜較厚的眼睛生長得更快。與動(dòng)物研究類似，近視兒童ChT隨年齡和眼軸增長顯著減少，眼軸與ChT呈負(fù)相關(guān)[21-22]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)眼軸增長迅速的兒童ChT低于非近視兒童[23]。與成人相比，兒童青少年脈絡(luò)膜變薄往往對(duì)應(yīng)著更高的屈光不正[24]，提示脈絡(luò)膜對(duì)近視的影響效力對(duì)于兒童而言更大。此外，研究認(rèn)為近視眼視網(wǎng)膜變薄之前即可發(fā)現(xiàn)ChT變薄[24]。

近視程度與ChT呈負(fù)相關(guān)在一定層面上反應(yīng)了脈絡(luò)膜與視覺狀態(tài)及屈光發(fā)育的相關(guān)性。事實(shí)上脈絡(luò)膜的動(dòng)態(tài)性改變是一種重要的代償。ChT改變是為了滿足視網(wǎng)膜的重新定位以獲得清晰焦點(diǎn)。Howlett等[9]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將正透鏡與負(fù)透鏡置于眼前，人為阻止視網(wǎng)膜獲得清晰的視覺輸入，發(fā)現(xiàn)近視離焦使ChT增加，遠(yuǎn)視離焦使ChT減少，去除透鏡后ChT往原先的方向恢復(fù)。針對(duì)小雞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)短暫的離焦可以使其ChT在短時(shí)間內(nèi)快速變化高達(dá)100μm[25]。對(duì)于兒童屈光發(fā)育過程而言，無論是長時(shí)間近距離用眼所致的調(diào)節(jié)痙攣還是缺乏戶外遠(yuǎn)眺與光照，均會(huì)導(dǎo)致眼球長期接受成像于視網(wǎng)膜之后的視覺刺激。因此，脈絡(luò)膜變薄的意義在于使視網(wǎng)膜向后移動(dòng)接受更清晰的物象。長期異常視覺信息導(dǎo)致ChT持續(xù)變薄和鞏膜后極部增長，即正視化的穩(wěn)態(tài)破壞并導(dǎo)致近視形成[26]。

2 缺氧導(dǎo)致鞏膜重塑

2.1近視眼的鞏膜特性近視眼最重要的特點(diǎn)即為眼軸增長，其原因是鞏膜變薄與微觀結(jié)構(gòu)改變。鞏膜是眼球壁的最外層組織，主要由膠原纖維和成纖維細(xì)胞等成分構(gòu)成。Ⅰ型膠原占所有膠原蛋白的絕大多數(shù)，是鞏膜韌性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，Ⅴ型膠原維持膠原纖維的均勻大小與規(guī)整。膠原的比例、厚度和生物學(xué)特性改變直接影響眼球形態(tài)及眼軸長度[27]。鞏膜發(fā)育約10歲時(shí)定型，鞏膜的超微結(jié)構(gòu)達(dá)到相對(duì)成熟，但在個(gè)體的一生中鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)的重塑是生理動(dòng)態(tài)的。近視的發(fā)生伴隨鞏膜基質(zhì)膠原減少，基質(zhì)細(xì)胞比例失調(diào)使鞏膜失去原有的韌性與厚度。因此，準(zhǔn)確調(diào)節(jié)鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)以控制眼球生長是實(shí)現(xiàn)正視化的重要環(huán)節(jié)[28-29]。

2.2缺氧導(dǎo)致鞏膜基質(zhì)重塑缺氧可能是上述近視眼鞏膜微觀結(jié)構(gòu)改變的原因之一。Wu等[10]觀察到形覺剝奪誘導(dǎo)的近視小鼠鞏膜基質(zhì)細(xì)胞比例發(fā)生改變，負(fù)責(zé)分泌Ⅰ型膠原的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為無分泌的肌成纖維細(xì)胞，鞏膜膠原組分流失，該過程伴隨著鞏膜內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducing factor，HIF-1α)的升高，且其在形覺剝奪消除后則恢復(fù)正常。為了進(jìn)一步確定是缺氧誘導(dǎo)了這種基質(zhì)重塑，該研究將人鞏膜成纖維細(xì)胞暴露于低氧環(huán)境下后發(fā)現(xiàn)α-SMA(肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物)與HIF-1α的表達(dá)升高，而COL1A1(成纖維細(xì)胞標(biāo)志物)表達(dá)顯著下降。Zhao等[30]通過基因測序和蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，鞏膜HIF-1α是近視發(fā)生發(fā)展過程中遺傳和環(huán)境相互作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過沉默鞏膜缺氧相關(guān)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因可以抑制成纖維細(xì)胞數(shù)量減少和膠原分泌不足。

簡言之，近視眼鞏膜因?yàn)槿毖鯇?dǎo)致鞏膜成纖維細(xì)胞HIF-1α表達(dá)增加，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，鞏膜基質(zhì)重塑使眼球外壁變?nèi)醪⑹椥院晚g性。為了解釋鞏膜機(jī)制的重塑，需要探究缺氧的來源，作為主要供血來源的脈絡(luò)膜是否和鞏膜缺氧有關(guān)成為了研究的關(guān)鍵。

3 血流灌注減少導(dǎo)致脈絡(luò)膜變薄與鞏膜缺氧

3.1近視眼供血下降一般而言，血壓、體位、環(huán)境與海拔、藥物等會(huì)改變眼血流，但眼球的供血是相對(duì)穩(wěn)定的[31]。然而多項(xiàng)研究顯示，近視眼脈絡(luò)膜血液的供應(yīng)呈現(xiàn)不同程度減少。Shih等[32]通過激光多普勒測速儀檢測發(fā)現(xiàn)，小雞在形覺剝奪形成近視后脈絡(luò)膜血流下降。Yang等[33]利用血流分析儀評(píng)估近視人群的搏動(dòng)性眼血流和搏動(dòng)體積等指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，近視患者伴隨著脈絡(luò)膜供血減少，認(rèn)為這可能與血管變窄和血管壁變硬有關(guān)。另有研究通過血管造影發(fā)現(xiàn)，近視患者表現(xiàn)出顯著的脈絡(luò)膜血流充盈延遲[34]。因此，脈絡(luò)膜血流的循環(huán)與充盈能力下降也是近視眼的一大特征。由于鞏膜深層幾乎無血管，而緊貼鞏膜的脈絡(luò)膜是鞏膜提供營養(yǎng)的重要來源，因此近視眼鞏膜缺氧的原因指向了脈絡(luò)膜的供血減少。

3.2血流灌注決定脈絡(luò)膜厚度脈絡(luò)膜是高度血管化的組織，由于近視眼普遍同時(shí)表現(xiàn)出脈絡(luò)膜變薄與血流灌注的下降，故二者之間可能存在正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，形覺剝奪小雞的脈絡(luò)膜血流減少，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管網(wǎng)密度減少，失去規(guī)則的葉狀血管分布形態(tài)[35]。與毛細(xì)血管一樣，近視人群中、大血管層也出現(xiàn)明顯的變薄或萎縮，其中高度近視十分明顯[36]。隨著光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)等技術(shù)的發(fā)展，脈絡(luò)膜血流得到了更清晰的可視化。Zhang等[37]利用OCTA評(píng)估形覺剝奪近視小鼠的ChT與ChBP的變化，發(fā)現(xiàn)二者均在近視發(fā)展期間顯著降低，并在撤去形覺剝奪后逐漸恢復(fù)。同時(shí)，將小鼠的顳側(cè)睫狀動(dòng)脈截?cái)嗪螅D側(cè)而非鼻側(cè)ChT與ChBP較基線顯著減少。與此類似，有研究發(fā)現(xiàn)直接全身應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物西地那非后，受試者ChT與ChBP提高[38]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射血管擴(kuò)張藥物哌唑嗪不僅可以促進(jìn)形覺剝奪小鼠ChT與ChBP提高，還可以有效減輕鞏膜的缺氧程度，顯著減緩近視發(fā)展[39]，以上證據(jù)表明ChT的變化與ChBP呈正相關(guān)，ChBP的變化可能是ChT變化的主要原因，增加脈絡(luò)膜的供血供氧或可阻礙鞏膜基質(zhì)重塑與軸性近視的發(fā)展。

3.3脈絡(luò)膜血流灌注評(píng)估方法臨床上評(píng)估眼血流的方法眾多，包括有創(chuàng)和無創(chuàng)技術(shù)，但尚缺乏一種完全準(zhǔn)確的測量方法[40]。目前使用最普遍的是光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography，OCT)與OCTA技術(shù)，可以快速非侵入性地觀察并量化視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜供血情況。利用OCT與OCTA圖像可以計(jì)算脈絡(luò)膜血管指數(shù)(choroidal vascularity index，CVI)[41]、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管密度[42]、中心凹無灌注區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積[43]，或利用數(shù)據(jù)處理軟件直接計(jì)算感興趣區(qū)域中產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)的像素點(diǎn)總數(shù)，即通過探測并量化流動(dòng)的血細(xì)胞[39]直接或間接反應(yīng)脈絡(luò)膜血流。此外，有研究認(rèn)為脈絡(luò)膜血管的形態(tài)，如分枝數(shù)量、血管壁厚度等也可能與血流灌注有關(guān)[44]。但由于沒有統(tǒng)一測量標(biāo)準(zhǔn)且設(shè)備之間功能存在差異，目前評(píng)估脈絡(luò)膜血流的方法不盡相同。

4 小結(jié)與展望

眼軸變長是近視眼的最終效應(yīng)，如果僅關(guān)注眼軸和屈光度數(shù)等結(jié)果指標(biāo)并不能把握近視的發(fā)生傾向和發(fā)展趨勢(shì)，觀察脈絡(luò)膜血流灌注變化對(duì)近視防控或有潛在的預(yù)測價(jià)值[45]。雖然有觀點(diǎn)認(rèn)為脈絡(luò)膜的厚度變薄可能是眼軸增長的牽拉作用，但目前的研究成果并不能較好地解釋二者的因果關(guān)系。此外，有研究認(rèn)為脈絡(luò)膜增厚不一定僅與增加血流灌注有關(guān)，較厚的脈絡(luò)膜作為生長因子擴(kuò)散的屏障或鞏膜的機(jī)械緩沖也可能在抑制近視的機(jī)制中發(fā)揮作用[46]。眼球90%的血液供應(yīng)都在脈絡(luò)膜，且70%血流在脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層，從供血角度和缺氧理論的角度思考，現(xiàn)有研究提示至少在部分程度上脈絡(luò)膜血流變化的主動(dòng)機(jī)制影響了后方的鞏膜重塑，脈絡(luò)膜則是連接視網(wǎng)膜視覺信號(hào)與鞏膜的重要中介。因此，目前認(rèn)為ChBP導(dǎo)致的ChT快速變化在從視網(wǎng)膜到鞏膜的信號(hào)傳遞中形成了聯(lián)系，ChT的變化可以調(diào)節(jié)更長期的鞏膜變化[46]。對(duì)于兒童青少年近視患者，如果能通過無創(chuàng)手段快速獲得脈絡(luò)膜血流相關(guān)數(shù)據(jù)并作為快速預(yù)測指標(biāo)，將為近視提供完全新的防治思路。