郝珊珊 侯彥強(qiáng) 戴碗琴

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 201600

腫瘤是一種由多種基因和多種因素作用、嚴(yán)重影響人類健康的疾病，其發(fā)生也是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，其發(fā)生所依賴的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）包括腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、微血管、細(xì)胞外基質(zhì)等［1］。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中TME的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞起著關(guān)鍵作用，尤其是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs），它可以通過(guò)調(diào)控TME進(jìn)而影響腫瘤的進(jìn)展，現(xiàn)已被認(rèn)為是加速腫瘤進(jìn)展并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)不可或缺的因素之一［2-3］。由此可見(jiàn)，TAMs 與腫瘤和炎癥的發(fā)生密切相關(guān)，TAMs 被認(rèn)為是治療腫瘤新的潛在靶點(diǎn)。因此，本文綜述了TAMs 如何參與腫瘤進(jìn)展、如何作為靶點(diǎn)用于腫瘤治療。

TAMs調(diào)控腫瘤進(jìn)展

1.TAMs在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

炎癥單核細(xì)胞和單核細(xì)胞相關(guān)的骨髓源性抑制細(xì)胞（M-MDSCs）被募集到腫瘤組織并分化為成熟的TAMs，而介導(dǎo)此過(guò)程的關(guān)鍵是轉(zhuǎn)錄因子STAT3。有研究表明，由TAMs 分泌的IL-6 可通過(guò)調(diào)控STAT3 信號(hào)通路促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展［4］。由此可見(jiàn)，STAT 信號(hào)通路促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展可能與M-MDSCs向成熟TAMs分化有關(guān)。通過(guò)檢測(cè)胃癌細(xì)胞中TAMs的浸潤(rùn)水平和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）標(biāo)志物的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)EMT 誘導(dǎo)和遷移與TAMs 的浸潤(rùn)有很大關(guān)系［5］。CCL2 是腫瘤細(xì)胞分泌的一種趨化因子，可以被TAMs 吸收。有研究表明，腫瘤來(lái)源的CCL2 可以通過(guò)轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細(xì)胞（MAMs）和TAMs 促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［6］。綜上所述，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與TAMs有密切關(guān)系。

2.TAMs在形成免疫抑制TME中的作用

TAMs 分泌的細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)了免疫抑制TME 的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，TAMs 分泌的趨化因子（如CCL5、CCL22和CCL20）招募調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，而細(xì)胞因子（如IL-10 和TGF-β）誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞。通過(guò)抑制T 細(xì)胞的抗腫瘤活性和腫瘤浸潤(rùn)性NK細(xì)胞，并協(xié)同腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞、MDSCs 和中性粒細(xì)胞，TAMs 可能促進(jìn)形成免疫抑制的TME［7］。Toll 樣受體通過(guò)TLR 信號(hào)通路調(diào)控免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制作用，其過(guò)程依賴于髓系分化一級(jí)反應(yīng)基因88（MyD88）。已有研究發(fā)現(xiàn)，MyD88 的不完全激活會(huì)上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1∕2（ERK1∕2）磷酸化，ERK1∕2 磷酸化導(dǎo)致TAMs 分泌IL-10 增加，導(dǎo)致IL-1 受體相關(guān)激酶M（IRAKM）的高度表達(dá)，而IRAKM 是MyD88 通路的抑制劑，一般認(rèn)為TAMs 中TLR-MyD88 信號(hào)通路中斷會(huì)引起巨噬細(xì)胞免疫抑制功能的增強(qiáng)［8］。綜上所述，TAMs 在形成免疫抑制TME的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

3.TAMs在腫瘤內(nèi)血管形成中的作用

TME 的典型特征是缺氧和缺乏血源營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而低氧是腫瘤內(nèi)血管生成的主要因素，為了適應(yīng)這種微環(huán)境，TAMs 表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子HIFs 調(diào)節(jié)相關(guān)基因促進(jìn)血管生成，同時(shí)TAMs 還可以分泌血管生成因子（如VEGF、FGF2、bFGF、PDGF）促進(jìn)血管生成，為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)［9］。對(duì)于巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與結(jié)腸癌血管生成關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，與良性息肉相比，惡性腫瘤中浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯升高，而且腫瘤內(nèi)血管生成的密度更大，由此可見(jiàn)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)與結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)血管生成密切相關(guān)［10］。表達(dá)TIE2 的單核細(xì)胞（TEMs）是一種存在于人類外周血和腫瘤中的TAMs，在癌癥（如胰腺癌和卵巢癌）研究中發(fā)現(xiàn)TEMs 在腫瘤內(nèi)血管生成和生長(zhǎng)中也發(fā)揮著重要的作用［11-12］。由此可見(jiàn)，TAMs在腫瘤內(nèi)血管形成中起著重要作用。

TAMs作為腫瘤治療靶點(diǎn)的機(jī)制

1.抑制單核細(xì)胞∕巨噬細(xì)胞的招募

巨噬細(xì)胞在腫瘤中不斷積聚是因?yàn)槟[瘤衍生因子（TDFs）不斷從外周血中招募單核細(xì)胞所致，這些TDFs是單核細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間交互的關(guān)鍵介質(zhì)，包括集落刺激因子-1（CSF-1）、C-C 趨化因子配體（如CCL2），CCL2 是通過(guò)CCL2∕CCR2 軸參與單核細(xì)胞招募的主要TDFs。臨床前小鼠模型顯示，CCR2 抑制劑和抗CCL2 抗體能有效減緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［13］。參與單核細(xì)胞招募和分化為TAMs 的CXCL12∕CXCR4 軸也發(fā)揮主要作用。在乳腺癌模型中，腫瘤細(xì)胞CXCL12的表達(dá)增加了巨噬細(xì)胞和血管密度，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。用拮抗劑AMD3100 抑制CXCR4 可減少腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移［14］。另一個(gè)治療腫瘤有效的靶點(diǎn)是CSF-1∕CSF-1R信號(hào)軸，有研究發(fā)現(xiàn)PLX3397阻斷CSF1R可導(dǎo)致患者臨床癥狀減退，并減少免疫抑制型巨噬細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的積聚［15］。上述內(nèi)容證實(shí)了TAMs 作為癌癥治療靶點(diǎn)的有效性。

2.消減或清除TAMs

有研究表明，CSF-1∕CSF-1R 軸是減少腫瘤中TAMs 數(shù)量的靶點(diǎn)，在動(dòng)物模型中，CSF-1R 抑制劑靶向CSF-1R，可以使腫瘤中TAMs 數(shù)量減少，CD8+∕CD4+T 細(xì)胞比率增加［16］。在小鼠乳腺、前列腺和宮頸腫瘤模型中，用小分子抑制劑阻斷CSF-1R后巨噬細(xì)胞減少，腫瘤中CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加［17-19］。另一種清除巨噬細(xì)胞的方法是通過(guò)CCL2-CCR2 軸。在肝癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校每笴CL2 抗體特異性抑制CCL2可以減少腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，當(dāng)與化療聯(lián)合使用時(shí)，抗CCL2抗體可以提高治療的療效［20］。

3.重編程TAMs

巨噬細(xì)胞功能的可塑性為其重編程提供了可能，人們?cè)噲D將M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。最近研究發(fā)現(xiàn)，TLR3 激動(dòng)劑（poly I：C）使TME 中巨噬細(xì)胞向M1型極化［21］?；钚匝跽T導(dǎo)的多肽膠束被poly I：C負(fù)載，并與半乳糖基團(tuán)連接，使其被TAMs特異性攝取，聚合物被TAMs 表面表達(dá)的半乳糖特異性C 型凝集素（MGL）受體識(shí)別，并誘導(dǎo)其向M1 樣巨噬細(xì)胞極化［22］。有研究發(fā)現(xiàn)將SIRPα 阻斷抗體與CSF-1R 抑制劑組合使用會(huì)使TAMs 向M1表型重編程［23］。在霍奇金淋巴瘤的腫瘤異種移植物中，PI3Kδ∕γ抑制劑RP6530可以使TAMs復(fù)極，抑制腫瘤血管系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤消退［24］。

4.TAMs介導(dǎo)治療藥物的遞送

新一代的藥物遞送方法，就是所謂的活體細(xì)胞介導(dǎo)的藥物傳遞系統(tǒng)，巨噬細(xì)胞是一種專職吞噬細(xì)胞，具有非免疫原性，其具有較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間和較高的吞噬能力，使其能夠廣泛內(nèi)化并保持相當(dāng)大的載藥量。此外，巨噬細(xì)胞是最豐富的循環(huán)細(xì)胞類型之一，可以很容易地分離，裝載藥物離體，并重新導(dǎo)入循環(huán)，而且它是腫瘤中數(shù)量最多的細(xì)胞。因此，利用天然活體巨噬細(xì)胞作為藥物載體可能是一種潛在的癌癥治療策略。然而，大多數(shù)抗腫瘤藥物不能直接裝載到巨噬細(xì)胞中，因?yàn)樗鼈兊母呒?xì)胞毒性很快會(huì)殺死細(xì)胞。因此，將納米藥物顆粒裝入巨噬細(xì)胞可能是一種可行的方法。Choi 等［25］發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞輸送脂質(zhì)體阿霉素（Dox）時(shí)，體內(nèi)腫瘤得到改善，在皮下腫瘤模型中表現(xiàn)出比單獨(dú)使用脂質(zhì)體或Dox 更好的治療效果。對(duì)小鼠皮下腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，納米氧化鐵能明顯抑制皮下腺癌的生長(zhǎng)，并伴有M1 型巨噬細(xì)胞數(shù)量增加［26］。有研究發(fā)現(xiàn)二氧化錳納米顆粒可以誘導(dǎo)TAMs 極化為M1 型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)化療效果［27］。盡管巨噬細(xì)胞確實(shí)可以攜帶“活性”納米藥物治療腫瘤，但該領(lǐng)域仍處于起步階段，目前存在許多挑戰(zhàn)。

結(jié)語(yǔ)

本文就TAMs如何參與腫瘤進(jìn)展、如何在臨床中用于腫瘤治療進(jìn)行綜述。綜上所述，TAMs在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。所以進(jìn)一步了解TAMs在臨床上的應(yīng)用，尤其是作為腫瘤治療的靶點(diǎn)是至關(guān)重要的。盡管TAMs 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，靶向TAMs提供了一種抗腫瘤治療的新方法。但大多數(shù)TAMs 靶向治療策略仍處于臨床前階段，仍需進(jìn)一步研究探討。