黃振宇，郭冬麗，安紅偉，楊茜▲

(廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院〔柳州市壯醫(yī)醫(yī)院〕，a.內分泌科，b.神經內科，廣西柳州 545001)

近40年來，隨著人口老齡化與生活方式的變化，我國2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的患病率顯著增加，從1980年的0.67%飆升至2020年的11.2%，糖尿病從少見病變成一個流行病[1]。最近研究發(fā)現，T2DM患者普遍存在睡眠障礙，睡眠障礙不僅影響T2DM患者的血糖水平和胰島素抵抗，還可能加重其認知功能的下降，目前已受到學者們廣泛關注。我們現對T2DM患者的睡眠障礙特點及其對認知功能的影響等作一綜述。

1 T2DM合并睡眠障礙的流行病學

許多T2DM患者存在睡眠問題(如失眠、催眠藥物使用、白天嗜睡等)遠多于非T2DM患者[2]。目前國內外有關睡眠問題研究報道結果基本相似。LUYSTERT等[3]對美國的300例T2DM患者進行睡眠質量調查，以匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)總分≥5作為判斷睡眠質量問題的標準，有55%的T2DM患者存在睡眠障礙。SAKAMOTO等[4]對日本的3294例T2DM患者進行睡眠質量調查，以PSQI總分>5為標準，發(fā)現47.6%的T2DM患者存在睡眠不良。劉素香等[5]對國內400例T2DM患者的睡眠質量進行調查，以PSQI總分>7為標準，結果顯示約47.0%的T2DM伴有睡眠質量下降。

2 T2DM相關的睡眠障礙類型及其對糖代謝的影響

T2DM患者的睡眠障礙類型多樣，最常見的兩個臨床睡眠問題是失眠和睡眠呼吸障礙，不同類型睡眠障礙的發(fā)病機制有所不同。

2.1 失眠與糖代謝失眠是臨床最常見的睡眠障礙類型，指盡管有適當的睡眠機會和睡眠環(huán)境，依然對于睡眠時間和(或)質量感到不滿足，并且影響日間社會功能的一種主觀體驗[6]。主要表現為睡眠起始或維持困難，常常伴隨夜間長時間覺醒、睡眠時間不充足或睡眠質量差，同時伴日間功能障礙[6]。目前失眠與糖代謝的關系越來越受到廣大研究者的關注，已有證據表明，失眠可增加肥胖和T2DM的患病風險[7]。ITANI等對153個前瞻性隊列研究的5 172 710名參與者數據進行分析，結果顯示與正常睡眠時間比較，睡眠時間≤7 h人群T2DM風險增加1.37倍[8]。國內一項橫斷面研究顯示，睡眠時間≤6 h以及主訴睡眠質量差的18～75歲的人群中，T2DM的發(fā)病率顯著高于睡眠時間6～8 h人群[9]，失眠嚴重程度與T2DM發(fā)病率呈正相關[10]。

失眠可導致食欲調節(jié)激素的變化、交感神經系統(tǒng)活性升高、下丘腦-垂體-腎上腺軸異?；钴S、體內胰島素拮抗激素如生長激素、皮質激素水平增加，從而降低機體對胰島素的敏感性，加重胰島素抵抗[11-12]。一項橫斷面研究對612名肥胖或超重者進行分析發(fā)現，伴胰島素抵抗組的睡眠質量總分顯著低于非胰島素抵抗組[11]。另一項隨機對照研究表明，連續(xù)4到14晚每晚減少3～4 h的睡眠會降低胰島素敏感性15%到25%，從而產生胰島素抵抗[12]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暫停與糖代謝睡眠呼吸障礙也稱為睡眠相關的呼吸異常，其中阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的發(fā)病率最高。OSA是睡眠時上氣道反復塌陷、阻塞引起呼吸暫停和低通氣，進而導致頻繁發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、胸腔內壓力顯著波動以及睡眠結構紊亂。OSA使睡眠片段化，深睡眠比例下降，影響糖代謝、胰島素敏感性和胰島β細胞的功能[13]。OSA患者較無OSA者T2DM的發(fā)生風險增加了1.35倍。而58%～86%的T2DM患者存在OSA，重度OSA患者患有T2DM的概率更高[14-15]。ARONSOHN等[16]曾對60名T2DM患者進行多導睡眠檢測，發(fā)現77%的T2DM患者患有OSA，在調整了年齡、性別、種族、體重指數、糖尿病藥物數量、運動水平、糖尿病病程和總睡眠時間后，OSA嚴重程度與血糖控制差密切相關，與無OSA患者相比，輕度OSA患者的HbA1c增加1.49%，中度OSA患者增加1.93%，這種差異在重度OSA組中更為明顯，HbA1c增加3.69%。

反復出現間歇性低氧血癥以及睡眠覺醒可能導致交感神經系統(tǒng)的興奮性提高，下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能改變，脂肪細胞炎性因子的水平增加，從而降低胰島素敏感性和糖耐量水平，胰島β細胞功能障礙，引起T2DM的發(fā)生[15]。持續(xù)氣道正壓通氣可以使患者在睡眠期間保持上氣道開放，是OSA患者的首選治療方法，該治療不僅能減少睡眠片段化和其他睡眠異常，而且可改善合并有OSA的T2DM患者的胰島素抵抗和血糖控制，降低患者的HbA1c[15]。

2.3 睡眠時間與糖代謝近年的研究發(fā)現睡眠時間的長短與T2DM患者的胰島素抵抗、糖尿病的誘發(fā)事件和血糖控制不佳有關[17]。來自歐洲多中心1002名參與者的EGIR-RISC研究數據顯示，睡眠時間過短或過長均能降低胰島素的敏感性，表明睡眠在胰島素抵抗中起著重要作用，并可能與T2DM的發(fā)病風險有關[18]。國內唐麗娟等[19]對河北省5714名45歲及以上中老年人群調查研究發(fā)現，T2DM的患病率為5.86%，其中睡眠時間為<6 h/d、6～8 h/d及>8h/d的中老年人群T2DM患病率分別為10.97%、4.85%和7.09%，睡眠時間過短(<6 h/d)或過長(>8 h/d)的中老年人群T2DM患病率都高于睡眠時間適中者(6～8 h/d)。最近的多項薈萃分析結果也顯示，睡眠時長與T2DM患病風險呈“U形”關系，即睡眠時間過短(5 h或更短)或過長(9 h或更長)都會增加代謝功能障礙，導致糖耐量受損，T2DM患病風險增加，而每日持續(xù)睡眠時間在7～8 h時發(fā)生T2DM的危害和風險最低[8,20]。失眠及睡眠時間過短會導致代謝和內分泌的改變、胰島素抵抗，而睡眠時間長并不代表睡眠質量好，也可能是睡眠質量下降通過睡眠時間做補償。黎衍云等[21]研究顯示不論睡眠時間長短，睡眠質量差均與T2DM患病風險相關。此外，大量實驗證據和前瞻性數據表明，睡眠減少或過長均與腫瘤壞死因子-β、白細胞介素-6和C反應蛋白增加有關，炎性通路的激活參與T2DM發(fā)生發(fā)展過程[22]。

3 T2DM患者睡眠障礙與認知功能損害

除睡眠障礙外，T2DM患者還伴有一定程度的認知功能損害。有研究表明，T2DM患者阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)的發(fā)病率顯著高于正常糖耐量人群，T2DM發(fā)生VD的相對危險性增加2.0～3.4倍，發(fā)生AD的相對危險性增加1.8～2.0倍[23]。睡眠障礙也與認知功能障礙密切相關[24]。BUBU等[24]對來自27個觀察性研究69 216名參與者的數據進行分析，結果發(fā)現有睡眠障礙者患AD、認知障礙和臨床前AD的風險分別是無睡眠障礙者的1.55倍、1.65倍和3.78倍，總體患認知障礙和/或AD的風險高出1.68倍，人群中約15%的AD可能由睡眠障礙觸發(fā)。

T2DM、睡眠障礙和認知功能障礙三者具有一定關聯。SAETUNG等[25]在一項橫斷面研究中發(fā)現，糖耐量異?；颊叩乃咝实拖屡c認知功能下降獨立相關，說明睡眠障礙可影響T2DM前期和T2DM患者認知功能變化。另一項來自韓國的前瞻性隊列研究中，JIN等收集了39 135名年齡≥40歲的新診斷T2DM患者，平均隨訪時間為5.7年，確定有2029名T2DM患者出現認知功能下降甚至癡呆，其中伴有睡眠障礙的T2DM患者較無睡眠障礙的T2DM患者患AD和其他形式癡呆的風險分別增加了1.39倍和1.69倍，總體癡呆風險增加了1.46倍，尤其在伴有睡眠障礙的T2DM男性和老年人患癡呆的風險更高[26]。

睡眠障礙引起T2DM患者認知功能下降的機制可能與腦部類淋巴系統(tǒng)功能紊亂有關。腦部類淋巴循環(huán)系統(tǒng)主要由動脈旁腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)流入通道、星形膠質細胞終足上水通道蛋白-4介導的經腦實質轉運通路及靜脈旁腦間質液(interstitial fluid，ISF)流出通道三部分構成，它們通過ISF的轉流實現CSF與ISF的交換與排出。腦部類淋巴系統(tǒng)具有清除腦內代謝廢物、減少細胞廢物累積，維護大腦正常功能的作用[27]。研究表明，睡眠期間腦部類淋巴系統(tǒng)活性增加，且星形膠質細胞在睡眠期間會收縮，細胞外間隙擴大，利于ISF的流動，促進β-淀粉樣蛋白(amyloid beta-protein，Aβ)從大腦中清除。無論是動物或人類試驗均證實，睡眠剝奪后腦內Aβ增加[27]。T2DM損害腦部類淋巴系統(tǒng)功能，使Aβ的沉積增加[28]。JIANG等[28]利用MRI和熒光成像技術研究T2DM大鼠海馬和下丘腦CSF與ISF交換，結果發(fā)現與非T2DM大鼠相比較，T2DM大鼠海馬中腦脊液Gd-DTPA對比劑從ISF的清除速度減慢了3倍，大鼠認知缺陷與T2DM大鼠海馬內Gd-DTPA對比劑和熒光示蹤劑的保留呈高度負相關。

此外，去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)在腦部類淋巴循環(huán)中也起著關鍵的作用。NE是大腦調節(jié)覺醒的重要神經遞質。有試驗證明，將NE能受體拮抗劑注入CSF能夠抑制中樞NE的傳遞，可增加ISF的體積和腦部類淋巴循環(huán)的活動[27]。T2DM可導致腦脊液NE的濃度變化，引起軟腦膜動脈血管收縮，減少腦脊液流入。而睡眠剝奪時NE分泌亦增加，使腦脊液流入進一步減少。也有研究指出，褪黑素可以抑制Aβ的積累，減少神經細胞死亡，并降低胰島素抵抗，延緩AD的進展速度。睡眠剝奪期間，褪黑素水平降低，褪黑素治療可以緩解T2DM引發(fā)大鼠記憶障礙[29]。因此，睡眠障礙與T2DM誘發(fā)癡呆的腦部類淋巴系統(tǒng)功能受損有關，T2DM合并睡眠障礙可能加重腦部淋巴系統(tǒng)功能損害，導致認知功能下降或各種癡呆的發(fā)生[29]。

4 小結

T2DM患者普遍存在睡眠障礙和認知功能障礙。T2DM可降低腦部類淋巴通路活性，導致Aβ等有毒肽的清除效率降低，引起認知能力下降。睡眠可以促進類淋巴通路的活動，提高大腦清除系統(tǒng)的效率。因此，睡眠障礙可能加重T2DM引起的腦部類淋巴系統(tǒng)功能損害，導致認知功能下降或各種癡呆的發(fā)生。而良好的睡眠可改善腦部類淋巴系統(tǒng)功能來緩解T2DM所致癡呆的神經病理學改變，最終改善記憶功能和突觸可塑性。