在著名“分子生物學(xué)圣地”——美國冷泉港實驗室做博士后的第8年,孫雪琴發(fā)表了第一篇《自然》論文。
她的研究揭示了一種1年生存率不到50%、5年生存率銳減為5%的致命癌癥,如何用神秘機制突破人體天然抗癌防線。更令人關(guān)注的是,她發(fā)現(xiàn)的這個關(guān)鍵機制可以通過藥物進行干預(yù)逆轉(zhuǎn),未來可能用于修復(fù)癌癥細胞中受抑制的天然抗癌功能。
多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM),是一種最普遍、最致命的原發(fā)性腦癌。它不僅兇險得讓醫(yī)生嘆氣,也神秘得讓科學(xué)家撓頭。而這種腫瘤最大的秘密之一,就是它能逃過著名的“癌變克星”——p53基因的追殺。
可怕的癌細胞,最初是由正常細胞受到損傷后變異而來的。而p53是人體抵御腫瘤的天然防線,當(dāng)細胞嚴(yán)重受損時,它就會激活細胞潛在的自殺程序——凋亡,讓這些潛在的危險細胞死掉而不是“黑化”。因此,幾乎所有腫瘤的出現(xiàn),都伴隨著p53基因的突變和失活。
但多形性膠質(zhì)母細胞瘤是個例外??茖W(xué)家發(fā)現(xiàn),在超過七成的膠質(zhì)母細胞瘤里,還保留有正常的p53基因。
“直覺告訴我,在這些膠質(zhì)母細胞瘤中,一定有一些不為人知的東西,在阻止p53消除腫瘤細胞?!睂O雪琴對《中國科學(xué)報》說。這就是她過去幾年中,一直試圖解答的科學(xué)問題。
為此,她和同事在30多個癌癥細胞系中進行了CRISPR基因編輯篩選,初步的研究結(jié)果讓她把目光聚焦在“表觀遺傳調(diào)控”上?!氨碛^遺傳調(diào)控”是指在基因序列本身沒有發(fā)生變化的情況下,通過DNA甲基化、組蛋白修飾,染色體結(jié)構(gòu)變化等作用,給這些基因“穿靴戴帽”,從而影響它們的功能發(fā)揮。
在這個基礎(chǔ)上,孫雪琴等人進一步開展篩選,終于鎖定了一個含有BRD結(jié)構(gòu)域的特殊蛋白質(zhì)BRD8。
BRD是一類具有特殊序列和結(jié)構(gòu)的溴結(jié)構(gòu)域,這個大家族里至少有61個成員,其中一些已經(jīng)被研究得很深入了。溴結(jié)構(gòu)域與多種疾病,包括癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前已有很多靶向溴結(jié)構(gòu)域的小分子藥物正在進行臨床試驗。然而,這個BRD8的溴結(jié)構(gòu)域?qū)θ祟惗赃€相當(dāng)陌生。
接下來,他們揭示了BRD8在腫瘤形成過程中隱秘的作用機制:在膠質(zhì)母細胞瘤中,BRD8的溴結(jié)構(gòu)域能和一種特定的組蛋白變體H2AZ結(jié)合,讓承載特定基因的染色體像線團一樣緊縮起來,阻止p53進入并且調(diào)控目標(biāo)基因。
“這種前所未見的機制,就像上了一把鎖,把p53拒之門外,讓它無法正常發(fā)揮作用?!睂O雪琴說。更讓她欣喜的是,由于表觀遺傳修飾具有可逆性,這種機制的揭示也為用藥物治療膠質(zhì)母細胞瘤指明了一條道路。
“我想這篇論文之所以能得到《自然》雜志的青睞,是因為這兩點:第一,揭示了一種從未被報道過的新機制;第二,它為人們攻克這種非常兇險、非常難治的癌癥,帶來新的希望?!睂O雪琴說。
“你覺得科研路走得順利嗎?”當(dāng)聽到記者提出這個問題時,孫雪琴短暫遲疑了一下。
一方面,她從武漢大學(xué)碩博連讀畢業(yè)后,來到著名的冷泉港實驗室做博士后,科研平臺一直非常優(yōu)越。而她先后遇到的兩位導(dǎo)師,都給了她有力的支持。
但另一方面,她在冷泉港做博士后已經(jīng)7年半了,預(yù)計會在滿8年時出站。在這期間,她和同樣做博士后的丈夫一起養(yǎng)育著兩個孩子。這無疑是一段漫長而充滿挑戰(zhàn)的時光。
“很難簡單地說,我到底順不順?!彼罱K平靜地答道。
在武漢大學(xué)時,她是黃贊教授課題組第一批畢業(yè)的博士生之一,全程參與了實驗室的建設(shè)。如今她在參加求職面試的時候,面對“你第一年如何建立自己的實驗室”這個問題,可以非常自信而有條理地回答。
讀博士期間,她努力學(xué)習(xí)各種技術(shù),鍛煉出了強大的動手能力。在這項研究中,她之所以能解決許多實驗操作上的難題,特別是突破了“BRD8無法用大腸桿菌表達”這個傳統(tǒng)瓶頸,也得益于扎實的科研基本功。
在冷泉港做博士后的8年時間,相較于在國內(nèi)做博士后的多數(shù)同齡人,確實有點長。但她說:“在這里,我有機會與不同領(lǐng)域的優(yōu)秀科學(xué)家開展富有成效的合作,獲益匪淺?!背艘呀?jīng)發(fā)表的這篇《自然》論文外,她還有多項重要工作正在投稿和研究過程中。
這不是一條容易的路,也不是一條可以用“順利”或者“不順利”來概括的路。好在孫雪琴回顧過去這些路,發(fā)現(xiàn)沒有一步是白走的。
她告訴記者,她正在應(yīng)聘一些頂級科研院所的教授職位,期待能作出更多有影響力的貢獻。