易賢紅，方麗琴，李建木(長江大學附屬仙桃市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 仙桃 433000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是以全身血管炎為特點的急性發(fā)熱出疹性疾病，常見于5歲以下嬰幼兒群體，男童居多，常累及中小動脈，尤其心臟冠狀動脈受累，未經治療的KD出現嚴重心血管并發(fā)癥風險高達20%～25%，故必須重視其早期治療[1]。KD的病理機制迄今尚未完全闡明，相關研究多將其歸于結締組織病變范疇，認為其與遺傳、病原體侵犯和超抗原活動所致免疫紊亂有關[2]。如外源性微生物侵犯可引起機體代償性免疫防御，打破免疫平衡，引起自身免疫反應，造成T細胞活化，輔助性T淋巴細胞1(Th1)所分泌的細胞因子如白細胞介素1、腫瘤壞死因子α和γ干擾素等增多，導致Th1/輔助性T淋巴細胞2(Th2)平衡被打破，局部血管遭免疫效應分子浸潤，造成全身小血管炎癥損傷，引起KD[3]。目前，多采用人免疫球蛋白靜脈注射干預KD，可退熱，改善KD癥狀，配合阿司匹林口服可快速降低體內炎癥反應[4]。但仍有部分患兒對人免疫球蛋白無反應，即便應用大劑量人免疫球蛋白治療仍出現發(fā)熱、伴炎癥浸潤，影響預后[5]。糖皮質激素具有較強的免疫抑制及抗炎效應，前期研究結果已證實其對免疫源性血管炎的療效肯定[6-7]。本研究對KD患兒展開隨機對照研究，擬分別采用糖皮質激素聯合人免疫球蛋白治療與單獨人免疫球蛋白治療，探討聯合治療方案對KD的價值及對免疫、細胞因子的影響，驗證聯合治療的可行性及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為前瞻性研究，選擇2018年1月至2021年1月于我院兒科就診的KD患兒83例為研究對象。納入標準：(1)年齡0～10歲。(2)符合美國心臟病學會KD診斷標準[8]，至少滿足以下4項即可確診，①不明原因持續(xù)發(fā)熱>5 d；②伴雙眼結膜充血、無分泌物，舌乳頭突出伴草莓舌；③口唇不同程度皸裂，口腔、咽喉黏膜彌漫性充血；④起病初期見四肢末端改變，手足硬性腫脹或掌跖紅斑，恢復期手足末端脫皮(襪套狀)；⑤首周出現多形性紅斑；⑥一側或雙側頸部淋巴結腫大，有觸痛感，質硬，無化膿，直徑>1.5 cm。(3)配合超聲心動圖檢查確診。(4)家屬均簽訂知情同意書。排除標準：熱程>10 d者；已接受人免疫球蛋白或糖皮質激素治療者；合并多發(fā)性大動脈炎等可能造成冠狀動脈損傷者；嚴重感染者；心、肝、腎、肺器質性功能障礙者；嚴重腦血管病者；對藥物成分過敏者；經評估無法完成隨診者。按住院號單雙號分為聯合組(n=42)與對照組(n=41)。兩組患兒性別、年齡、體重和熱程等基線資料具有可比性，見表1。研究通過醫(yī)院倫理委員會審查批準(編號：醫(yī)倫18-011)。

表1 兩組患兒基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline infroamtion between two groups

1.2 方法

兩組患兒均給予基礎對癥處理，包括維持電解質平衡、退熱治療等。(1)對照組患兒接受人免疫球蛋白+阿司匹林治療。靜注人免疫球蛋白(pH4)[規(guī)格：2.5 g(50 mL)]2 g/kg，單次靜脈滴注給藥，初始輸注速率為20滴/min，持續(xù)15 min無不良反應后加快輸注速率，不超過60滴/min；阿司匹林腸溶片(規(guī)格：100 mg)發(fā)熱期30～50 mg/(kg·d)，口服，分3次給藥，退熱3 d后逐漸減量至3～5 mg/(kg·d)，分次口服，直至癥狀消失、血象恢復正常，無冠狀動脈病變者于發(fā)病6～8周停止應用阿司匹林。(2)聯合組患兒在對照組基礎上加用糖皮質激素治療，先以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(規(guī)格：40 mg)靜脈滴注，2 mg/(kg·d)，持續(xù)3 d后轉為醋酸潑尼松片(規(guī)格：5 mg)口服，2 mg/(kg·d)，2周后逐漸減量、停藥。

1.3 觀察指標

(1)治療及恢復情況：記錄兩組患兒發(fā)熱時間(用藥后)、人免疫球蛋白注射時間、住院時間及住院花費。(2)實驗室指標：治療前、治療后1周均采血測定以下指標，采用DxH800型全自動血細胞分析儀(美國Beckman Coulter公司)測定白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)和紅細胞壓積(HCT)水平，采用AU5800型全自動生化分析儀(美國Beckman Coulter公司)測定血清白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)水平，采用放射免疫法測定C反應蛋白(CRP)水平。(3)Th1、Th2檢測：治療前、治療后1周采血，采用FACS Calibur型流式細胞儀(美國BD公司)測定外周單個核細胞Th1、Th2細胞比例，計算Th1/Th2比值。(4)生長分化因子-15(GDF-15)水平：治療前、治療后1周采血，應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗測定GDF-15水平，試劑盒購自美國Sigma公司，按試劑說明書操作，酶標儀于450 nm波長處測定吸光度值，繪制標準曲線，得出GDF-15濃度。(5)安全性：統(tǒng)計兩組患兒治療期間尿路感染、心電圖異常和血糖紊亂等不良反應發(fā)生率。

1.4 療效評定標準

參照相關標準評定臨床療效，顯效：治療1周內，發(fā)熱、結膜充血等癥狀完全消失，實驗室指標基本恢復正常；有效：治療1周內，發(fā)熱、結膜充血等癥狀明顯好轉，實驗室指標較基線改善>50%；無效：癥狀及實驗室指標均無明顯改善，或加重[9]。總有效率=(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 療效

聯合組患兒的總有效率為90.48%，高于對照組的73.17%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.196，P=0.041)，見表2。

表2 兩組患兒療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 治療及恢復情況

聯合組患兒發(fā)熱時間、人免疫球蛋白注射時間和住院時間短于對照組，住院花費少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療及恢復情況比較Tab 3 Comparison of treatment and recovery between

2.3 實驗室指標

兩組患兒治療前的WBC、PLT、HCT、CRP、ALB、TBIL及DBIL水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患兒治療前后上述指標差值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后實驗室指標比較Tab 4 Comparison of laboratory indexes between two groups before and after treatment

2.4 Th1、Th2及GDF-15水平

治療前，兩組患兒Th1、Th2及Th1/Th2細胞比例，GDF-15水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療1周后，聯合組患兒Th1細胞比例、Th1/Th2比值高于對照組，Th2細胞比例、GDF-15水平低于對照組(P<0.05)，聯合組患兒治療前后Th1、Th2及Th1/Th2差值高于對照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 兩組患兒治療前后Th1、Th2及GDF-15水平比較Tab 5 Comparison of Th1, Th2 and GDF-15 levels between two groups before and after treatment

2.5 不良反應

對照組患兒發(fā)生尿路感染2例，心電圖異常9例(竇性心動過速5例，竇性心律不齊2例，T波改變2例)，總不良反應發(fā)生率為26.83%(11/41)。聯合組患兒發(fā)生尿路感染1例，心電圖異常6例(竇性心動過速3例，竇性心律不齊2例，T波改變1例)，血糖紊亂2例，總不良反應發(fā)生率為21.43%(9/42)。兩組患兒總不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.331，P=0.565)。

3 討論

人免疫球蛋白與阿司匹林聯合治療被認為可有效預防KD血管炎[10]。但研究發(fā)現，部分KD患兒對上述藥物治療反應性差，導致病情進展[11]。有學者提出，在常規(guī)治療基礎上加用糖皮質激素更利于控制KD全身炎癥反應[12]。本研究結果發(fā)現，聯合組患兒發(fā)熱時間、住院時間及人免疫球蛋白應用時間均短于對照組，住院費用較對照組少，兩組患兒治療后WBC、PLT、HCT、TBIL和DBIL等指標水平均降低，提示聯合糖皮質激素與否均可降低KD患兒全身炎癥反應程度，但聯合糖皮質激素可縮短人免疫球蛋白使用時間，快速退熱，減少住院花費，縮短住院時間，減輕患兒家庭經濟負擔，有一定的臨床及經濟價值。但本研究結果與李曉婭等[13]提出的聯合糖皮質激素可強化KD抗炎效果存在差異，考慮與本研究觀察時間為治療1周，較該報道觀察時間晚，此時患兒病情大多穩(wěn)定，故實驗室指標差異不明顯有關。

早期研究認為，KD患兒存在免疫細胞過度活化現象[14-15]。本研究通過流式細胞術測定KD患兒治療前Th1、Th2細胞比例，發(fā)現Th1/Th2比值較低，Th2水平較李岑等[16]報道的正常兒童低，Th1水平略降低，提示KD存在Th2過度活化現象，考慮可能與病程急性期KD患兒免疫功能紊亂，Th2細胞代償性分泌大量抗炎因子拮抗單核巨噬細胞釋放炎癥因子有關。而治療1周后，兩組患兒Th1水平升高，Th2水平降低，Th1/Th2比值升高，且聯合組患兒Th1/Th2比值升高更明顯，Th2水平降低更顯著，治療前后差值更大，考慮為糖皮質激素、免疫球蛋白聯合應用可強化抗炎、抗過敏、抗病毒作用，調控機體免疫，非特異性抑制Th2細胞活化，阻止免疫性炎癥反應發(fā)生，解除對Th1功能的抑制，維持Th1/Th2平衡，改善Th活化狀態(tài)。GDF-15屬轉化生長因子-β超家族成員，是參與炎癥反應調節(jié)、細胞凋亡調控，且與心血管疾病密切相關的應激反應蛋白類型。前期研究結果已證實，GDF-15異常表達與心臟應激性受損有關[17]。研究結果顯示，GDF-15與KD免疫失調有關[18]。本研究結果發(fā)現，治療前，兩組患兒GDF-15水平均較高，推測KD急性期GDF-15代償性釋放增多以減輕血管炎癥，促進血管清除，加速淋巴細胞克隆清除，并減輕自身免疫反應及急性期炎癥細胞過度活化所致冠狀動脈損害，推測GDF-15可能參與KD發(fā)病及進展過程，且與冠狀動脈受損有關。治療后，聯合組患兒GDF-15水平降低幅度高于對照組，考慮可能與聯合應用糖皮質激素可提高對人免疫球蛋白無反應的KD患兒的抗炎作用，減輕高度炎癥反應對全身血管損害，抑制免疫過度活化，減少GDF-15代償性釋放，保護血管內皮功能有關。

此外，仍有較多學者認為大劑量糖皮質激素可能對血管產生副作用，不良反應較多[19]。本研究進行安全性監(jiān)測發(fā)現，兩組患兒不良反應發(fā)生率接近，且聯合組患兒血糖紊亂、心電圖異常多發(fā)生于大劑量沖擊治療初期，隨糖皮質激素減量、停藥及病程進展后，基本上無明顯不良反應發(fā)生，提示聯合應用糖皮質激素治療KD安全可行。

綜上所述，聯合應用糖皮質激素、人免疫球蛋白治療KD較單獨應用人免疫球蛋白更能提高療效，縮短患兒退熱及住院時間，減少醫(yī)療花費，維持Th1/Th2免疫平衡，降低GDF-15表達，存在增益作用，安全性尚可。但本研究樣本量較少，對KD患兒糖皮質激素給藥時機、用量和減量等問題及其遠期價值尚有待進一步大樣本研究。