羅偉池 周清

自2019年帕博利珠單抗在中國獲批NSCLC 一線治療的適應證后，越來越多PD-1/PD-L1 抑制劑在中國獲批上市，以ICI 為代表的免疫治療正式改寫了中國晚期肺癌的治療格局，ICI 已被證實能使部分晚期肺癌患者獲得長期獲益。然而隨著越來越多ICI 的臨床應用，出現(xiàn)了部分患者無法從免疫治療獲益，或者部分患者在有效應答后的一段時間內(nèi)發(fā)生腫瘤復發(fā)的現(xiàn)象。早在2020年便有學者將此現(xiàn)象列為腫瘤免疫治療的十大挑戰(zhàn)之一。因此，ICI 治療的耐藥已經(jīng)成為臨床治療面臨的重要問題。

本篇綜述是Antonio 等在2022年2月于Journal of Clinical Oncology 上發(fā)表的，其中按當前癌癥免疫治療學會的共識將ICI 耐藥分為原發(fā)性耐藥、繼發(fā)性耐藥與全因停止治療后進展3 種不同情況，以及對ICI 的耐藥機制分為內(nèi)源性和外源性2 種情況進行簡述，即內(nèi)源性機制可能因為免疫調(diào)節(jié)功能的基因構成或突變，導致新抗原表達和識別減少，T 細胞激活受損；外源性機制則可能與TME 有關。同時，本文系統(tǒng)詳細地匯總了目前在肺癌中ICI 預防和減少耐藥的新治療策略，包括ICI 聯(lián)合免疫共抑制劑或免疫激動劑、VEGF 靶向藥、細胞因子、TIL 療法、以及其他靶向TME 藥物。

然而正如文章所述，目前大部分針對ICI 耐藥的新治療策略的聯(lián)合作用機制并未完全清楚，這將導致正在研發(fā)的療法能否成功均存在未知性。這種說法并不是空穴來風，如文中列舉的CANOPY 系列試驗。試驗藥物canakinumab 在針對炎癥性動脈粥樣硬化的CANTOS 試驗中意外發(fā)現(xiàn)可降低肺癌發(fā)生率和死亡率，而canakinumab 可與IL-1β 高親和結(jié)合來阻斷相關炎癥信號，可減少免疫抑制，因此推測可發(fā)揮抗腫瘤作用?；诖藛拥? 項針對NSCLC 的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗CANOPY 系列，目前已有2 項試驗證實canakinumab 未能改善晚期NSCLC 患者獲益。TIGIT 抑制劑tiragolumab 最近兩個針對肺癌的Ⅲ期臨床試驗也以失敗告終。上述結(jié)果提示，深入探索并明確聯(lián)合治療的確切機制，可能是未來開展臨床試驗前的必要條件。

盡管如此，并不需要過分悲觀。陳列平教授作為通訊作者在2022年6月于Nature Reviews Drug Discovery 上發(fā)表了觀點文章，深入詳細地討論了當前免疫治療的耐藥成因。尤其是文中提到，基于PD-L1和TIL 的狀態(tài)可將腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME）分為以下4 種：PD-L1-/TIL-（Ⅰ型）、PD-L1+/TIL+（Ⅱ型）、PD-L1-/TIL+（Ⅲ型）、以及PD-L1+/TIL-（Ⅳ型）。除Antonio 等提到的治療策略外，還可使用ICI 聯(lián)合局部治療來改變TIME，如放療和溶瘤病毒局部給藥等方案，使免疫耐藥情況發(fā)生改變或逆轉(zhuǎn)，但必須注意上述療法仍處于前沿探索階段，未能直接用于臨床。通過TIME 分類能夠更好地了解免疫耐藥的機制，從而能更精準地指導新治療策略的研發(fā)。

除了基礎機制研究外，在臨床研究或治療實踐中亦應重視生物標志物的檢測與探索。目前在NSCLC的免疫治療中除PD-L1 及TMB 以外，尚未有共識需要檢測其他生物標志物。未來對于生物標志物的檢測趨勢可能呈現(xiàn)“模型化”，而不是單一的，如PIONeeR 研究（NCT03493581）所示。通過生物標志物的免疫治療療效預測，再結(jié)合耐藥機制的深入研究，使現(xiàn)行的免疫治療方案精準化或許是更可行的途徑。

總之，ICI 的耐藥問題仍存在諸多挑戰(zhàn)，但相信隨著ICI 耐藥機制的深入了解，以及相應的治療策略和藥物研發(fā)，克服免疫耐藥的治療方案將會撥云見日。