袁福建 張守林 黃少鵬 宋優(yōu)文

肝癌在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率位居前列，患者初期發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于中晚期，錯失了手術(shù)治療的最佳時機[1]。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是國內(nèi)治療中晚期肝癌的首選方式，能夠通過阻斷病灶血供促使腫瘤缺血壞死，同時局部灌注的化療藥物還可抑制腫瘤生長[2]。射頻消融術(shù)則是一種利用熱效應(yīng)消融病灶的治療方法，由于肝癌細胞熱敏感性較好，因此常將TACE與射頻消融術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于巨塊型肝癌的治療[3]。近幾年有研究報道指出，載藥微球肝動脈化療栓塞（drugeluting bead-transcatheter arterial chemoembolization，D-TACE）較普通碘化油肝動脈化療栓塞（conventional-transcatheter arterial chemoembolization，C-TACE）穩(wěn)定性更好，能夠緩慢且持續(xù)釋放藥物，有利于維持局部藥物濃度和保障藥效持續(xù)時間，從而減少化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。本研究觀察了D-TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療巨塊型肝癌的臨床效果和安全性，以期為相關(guān)研究提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年2月至2022年2月贛州市腫瘤醫(yī)院擬接受TACE聯(lián)合射頻消融治療的50例巨塊型肝癌患者。將采用D-TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療的患者作為觀察組，采用C-TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療作為對照組，每組25例。觀察組男15例，女10例，年齡46～72（59.11±6.35）歲，病灶最大徑 5.35～11.55（8.40±0.86）cm，巴塞羅那肝癌臨床分期（British Columbia Lottery Corporation,BCLC）：B級8例、C級17例，肝功能Child-Pugh分級：A級19例、B級6例；對照組男16例，女9例，年齡46～72（59.42±6.41）歲，病灶最大徑5.33～11.52（8.38±0.81）cm，BCLC分期：B級7例、C級18例，肝功能Child-Pugh分級：A級18例、B級7例。兩組患者性別、年齡、病灶最大徑、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）符合國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2021年版)》[5]中原發(fā)性巨塊型肝癌診斷標準，單發(fā)病灶，經(jīng)影像學(xué)檢查、病理活檢等方法確診；（2）BCLC分期B～C期；（3）肝功能Child-Pugh分級A～B級；（4）預(yù)計生存時間超過3個月；（5）入選前未接受過其他方案治療；（6）簽署知情同意書。排除標準：（1）有TACE或射頻消融術(shù)治療禁忌證者；（2）肝內(nèi)有多發(fā)病灶；（3）有肝外轉(zhuǎn)移或合并其他惡性腫瘤者；（4）有門靜脈血栓、嚴重感染性疾病或有凝血功能障礙者；（5）有精神疾病或認知交流障礙者。

1.3 方法 觀察組接受D-TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療：（1）D-TACE。①藥液準備：準備 CalliSpheres載藥微球（蘇州恒瑞迦俐生生物科技有限公司，規(guī)格：100～300 μm、300～500 μm）1瓶，抽取注射用鹽酸吡柔比星50 mg（深圳萬樂藥業(yè)有限公司）加入載藥微球注射器中充分混勻，靜置后待藥液顏色變淡按照1∶1比例注入碘佛醇對比劑，按照腫瘤病灶大小配置15～20 ml藥液。②D-TACE操作：行數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）檢查（西門子公司，型號：Artise one），取平臥位，1%利多卡因5 ml局麻后按照seldinger改良穿刺法進行股動脈穿刺，置入動脈鞘并插入導(dǎo)管至腹腔干，經(jīng)造影明確肝內(nèi)病灶供血動脈，使用超微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈。將載藥微球按照1 ml/min速度緩慢推注至供血動脈，待動脈血流緩滯后暫停，5 min后重復(fù)造影檢查；若血流中斷或未見腫瘤染色則停止注射，反之則需補充栓塞。完畢后撤出導(dǎo)管，拔除動脈鞘。術(shù)畢穿刺點進行加壓包扎，返回病房后平臥12 h并制動6 h，常規(guī)進行保肝護胃、止痛、止吐等對癥治療。（2）射頻消融術(shù)治療：采用江蘇康友醫(yī)用器械有限公司的射頻消融儀。首次D-TACE結(jié)束7 d后進行射頻消融術(shù)治療，術(shù)前常規(guī)禁食、禁飲6 h。在患者兩側(cè)大腿內(nèi)側(cè)備皮并貼上射頻電極片，使用B超指導(dǎo)穿刺進針，進針時注意避開大血管、膽管和肺組織。按照多點布針、適形消融的原則對瘤體進行消融，范圍要超過瘤體邊緣5 mm，每次消融10～15 min。術(shù)畢復(fù)查超聲評估消融效果，必要時可再次重復(fù)治療。

對照組接受C-TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療：將CalliSpheres載藥微球更換為普通碘化油，穿刺、造影、注藥、術(shù)后處理及射頻消融術(shù)等操作與觀察組一致。

1.4 觀察指標 術(shù)后3個月評估治療效果，并比較兩組患者手術(shù)前后腫瘤標志物[甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）]及肝功能指標[白蛋白（albumin，Alb）、ALT、AST]檢測結(jié)果變化情況、術(shù)后不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、乏力、骨髓抑制、白細胞減少、肝膿腫、膽囊炎、膽道損傷等）情況，術(shù)后隨訪24個月，比較生存情況（無進展生存期即是指由術(shù)后至第一次發(fā)生疾病進展或任何原因死亡的時間，總生存期即總的生存時間）的差異。

治療效果參照《改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）》[6]進行評估：完全緩解（complete response，CR）：動脈期增強顯影顯示病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：病灶最大徑總和減少≥30%；穩(wěn)定（stable diease，SD）：病灶直徑總和減少＜30%或增加＜20%；進展（progressive diease，PD）：病灶直徑總和增加≥20%；客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（diease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；手術(shù)前后的比較采用兩配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后3個月治療效果的比較 觀察組術(shù)后3個月ORR為92.0%，高于對照組的68.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組術(shù)后3個月DCR為96.0%，對照組為84.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者術(shù)后3個月治療效果的比較[例（%）]

2.2 兩組患者手術(shù)前后腫瘤標志物及肝功能指標水平的比較 兩組患者術(shù)后3個月血清AFP、ALT、AST水平均低于同組術(shù)前，Alb水平均高于同組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；觀察組術(shù)后3個月血清AFP、ALT、AST水平均低于對照組，Alb水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后腫瘤標志物及肝功能指標水平的比較

2.3 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)情況的比較 觀察組術(shù)后不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.0%，低于對照組的44.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)情況的比較[例（%）]

2.4 兩組患者術(shù)后生存情況的比較 隨訪觀察24個月，觀察組術(shù)后無進展生存期、總生存期均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者術(shù)后生存情況的比較（月）

3 討論

近幾年臨床上對于TACE治療巨塊型肝癌的研究報道越來越多，對其在阻斷瘤體血供和釋放藥物抑制腫瘤生長等方面的效果進行了肯定[7]。射頻消融術(shù)是目前臨床應(yīng)用于實體瘤治療的一種微創(chuàng)介入技術(shù)，有研究報道證實其在病灶直徑5 cm以內(nèi)的肝癌治療中能夠達到與手術(shù)切除相似的效果[8]。但臨床實踐表明，射頻消融術(shù)的治療效果易受腫瘤大小、生長方式、是否存在血管或包膜侵犯等多種因素的影響，單獨使用時對于巨塊型肝癌效果有限[9]。因此，本研究中將射頻消融術(shù)治療作為TACE的輔助治療手段，聯(lián)合使用能夠產(chǎn)生協(xié)同效果，一方面TACE后病灶內(nèi)血流受阻減少了射頻消融術(shù)治療時的熱量損失，提升治療效果；另一方面TACE與射頻消融術(shù)作用機制不同，TACE能夠促進腫瘤細胞凋亡，因此兩者聯(lián)合治療時的增效作用令人滿意[10]。

臨床實踐表明，普通C-TACE容易出現(xiàn)碘油與化療藥物注入栓塞不足、血液循環(huán)沖刷導(dǎo)致碘油與化療藥物缺失等不良情況，影響栓塞效果，還易因碘油向外周循環(huán)組織擴散而增加全身性不良反應(yīng)風(fēng)險[11-12]。D-TACE則能夠通過長時間緩慢釋放化療藥物維持靶腫瘤區(qū)的藥物濃度，且不易出現(xiàn)栓塞不足、向外周循環(huán)組織擴散等情況，彌補了C-TACE的缺陷[13-14]。He等[15]研究中也對D-TACE在不可切除巨塊型肝癌治療中的顯著應(yīng)用效果進行了肯定。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在術(shù)后3個月的DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組的ORR較對照組有明顯提升，且觀察組術(shù)后無進展生存期、總生存期均長于對照組，也表明D-TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療巨塊型肝癌療效顯著，效果優(yōu)于CTACE聯(lián)合消融治療。劉娟芳等[16]研究中也指出，CalliSpheres載藥微球在原發(fā)性巨塊型肝癌治療中的效果優(yōu)于常規(guī)的碘油經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞，與本研究結(jié)果相符。

關(guān)于術(shù)后的不良反應(yīng)，兩組存在一些差異。Alb、ALT、AST為肝功能常見檢測指標，巨塊型肝癌患者存在肝功能損傷情況。而AFP為原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標志物，能夠反映腫瘤細胞的活躍度。本研究中兩組患者術(shù)后3個月血清AFP、Alb、ALT、AST水平均有不同程度的改善，表明實施TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療能夠有效改善患者的肝功能，控制腫瘤病情。觀察組術(shù)后3個月血清AFP、ALT、AST水平均低于對照組，Alb水平高于對照組，分析原因主要為TACE中栓塞劑、化療藥物等不可避免的會引起肝損傷，但DTACE對肝臟損傷程度更輕，且D-TACE效果更佳，也避免了多次進行TACE加劇肝功能損害[17]。而在安全性方面，觀察組術(shù)后不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.0%，低于對照組的44.0%，可見D-TACE具有更好的安全性，這主要與D-TACE能夠緩釋載藥，避免藥物向外周血液中擴散而引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)有關(guān)[18]。當(dāng)然，本研究中觀察組少數(shù)患者出現(xiàn)術(shù)后疼痛劇烈、病灶周邊局部膽汁瘤形成之不良反應(yīng)和并發(fā)癥，分析主要原因還是載藥微球殺傷力大，讓病灶壞死較徹底，稍微栓塞過度容易導(dǎo)致周邊膽管的損傷。所以術(shù)中栓塞一定要把握好度，不宜過度栓塞。

另外，本研究中還存在一些不足之處。觀察組和對照組兩種治療方式因受到手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗差別、患者TACE治療與射頻消融術(shù)治療的時機把握以及患者個體狀況差別等因素的影響，會造成研究結(jié)果的差異化。不同醫(yī)師的操作必然會導(dǎo)致治療效果的差異化。加上腫瘤患者個體化因素有很多，只有針對不同的患者以個體化的治療手段，才能讓患者獲取更好的生活質(zhì)量和更長的生存期。所以，本研究結(jié)果還需要更多病例來進一步佐證。

綜上所述，D-TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療巨塊型肝癌療效顯著且安全性良好，值得臨床推薦。