章輝慶 楊軍 張?zhí)m 王可伍 胡吉波

冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）發(fā)病率高，嚴重威脅患者健康，隨著國內外學者在CAD早期預防和診治方面的研究不斷深入，以往只關注冠狀動脈斑塊的性質及其造成的冠狀動脈狹窄和心肌功能改變，但炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)展中起著重要作用[1-2]，冠狀動脈炎癥可能有助于CAD患者的早期危險分級，甚至可能在冠狀動脈斑塊出現(xiàn)之前[3]。冠狀動脈周圍脂肪組織（pericoronary adipose tissue，PCAT）與冠狀動脈炎癥之間存在著炎癥信息相互傳遞的機制、信號通路，冠狀動脈CT血管造影（coronary computed tomographic angiography,CCTA）成像的冠狀動脈周圍脂肪衰減情況是冠狀動脈炎癥的敏感指標，PCAT對CAD的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用，有研究表明PCAT是一種新型的影像學生物標志物，提示冠狀動脈炎癥[4-5]，CCTA將是反映冠狀動脈炎癥生物指標的一種很有價值的無創(chuàng)性檢測技術，與超聲心動圖和心臟磁共振相比，CCTA可以同時評估冠狀動脈和PCAT。筆者就PCAT的一些無創(chuàng)性影像學檢查對CAD的成像生物機制及其在臨床應用方面的研究進展情況作一綜述。

1 PCAT的生物學作用

動脈粥樣硬化的根本原因尚不明確，越來越多的證據(jù)表明，動脈粥樣硬化斑塊內皮細胞的形成開始于脂肪組織向血液循環(huán)釋放的因子，促進循環(huán)免疫細胞的黏附，導致動脈粥樣硬化的進展[6]。心外膜脂肪組織是一種代謝活性脂肪庫，被心包和冠狀動脈包圍，通常分泌血管保護分子（脂肪因子）促進具有舒張血管和抗炎活性。相反，功能異常的血管周圍脂肪組織產生促炎介質并促進巨噬細胞等免疫細胞對組織的滲透，進一步產生促炎介質[7]。在心外膜脂肪組織體積增加和脂肪細胞功能失調的疾病狀態(tài)下，心外膜脂肪組織尤其是PCAT分泌更多的脂肪細胞因子，由此導致促炎和抗炎介質的不平衡可能會以旁分泌的方式，“從外到內”的信號對冠狀動脈壁產生動脈粥樣硬化效應，增加了發(fā)生CAD、心肌缺血、高風險斑塊和未來重大心臟不良事件的風險。同時冠狀動脈病變的炎性改變會以“從內到外”的信號傳遞方式，導致PCAT炎性改變，引起周圍血管通透性的增加，形成冠狀動脈周圍水腫的增加，CAD這種冠狀動脈炎癥與PCAT的雙向傳遞作用導致的病理生理改變，早期能否被無創(chuàng)檢查監(jiān)測到則十分重要。組織學研究表明，炎癥介質誘導脂肪細胞的大小和脂質含量的變化，PCAT的脂肪細胞變小、脂肪含量降低，發(fā)生了水相的脂質，這被認為是通過CCTA評估和測量PCAT衰減的基礎[8-9]。

2 PCAT的影像學檢查技術進展

2.1 CCTA CCTA是日常臨床檢查CAD重要手段，對冠狀動脈斑塊性質、管腔狹窄程度的判斷臨床意義較大，甚至能對心臟功能進行評估。由于CAD導致PCAT的炎性改變，脂肪含量降低、脂質發(fā)生水相的變化，能夠被CCTA檢測出，并對心外膜脂肪組織厚度和PCAT厚度及密度進行測量，以評估PCAT與CAD的關系[10-11]。PCAT厚度在CCTA后處理曲面重建短軸測量，包括測量責任冠狀動脈血管腔面積最小處的厚度以及病變近、遠端正常血管處的厚度；PCAT密度的測量主要是測量右冠狀動脈、左主干、左前降支及回旋支周圍脂肪的CT值。Antonopoulos等[9]開發(fā)了一種三維PCAT分析方法，結合心臟手術患者的脂肪組織外植體的CT圖像，將其離體圖像與外植體生物學的體內CT掃描信息相結合，提出了一個新的成像指標來描述脂肪細胞的脂肪含量和大小——CT脂肪衰減指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI），F(xiàn)AI在檢測組織炎癥方面具有良好的靈敏度和特異度。結果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AI與脂肪細胞大小及成脂基因的表達、與距血管壁距離呈負相關；FAI較粗略測量的PCAT密度的準確性更高、價值更大，F(xiàn)AI對CAD預測價值更高。FAI主要測量右冠狀動脈、左前降支和左回旋支近端4 cm周圍的脂肪組織，尤其是右冠狀動脈測量精確度較高（由于其分支少、相對固定、周圍脂肪組織豐富等原因），左主干由于變異度較大，通常不納入分析。FAI的測量同時也受到設備掃描條件、對比劑應用、冠狀動脈解剖因素的影響，實際工作研究中也需要納入考慮，如能否準確測量脂肪衰減和體積可以在使用對比劑前的鈣積分，有研究得出對比劑前衰減（-85.59±7.53）Hu與對比劑后衰減（-82.21±7.15）Hu呈正相關（r=0.67，P＜0.01）[12]；FAI還會隨著管電壓的變化而變化[13]。對于冠狀動脈PCAT的FAI測量主要還是在于對病變斑塊血管周圍脂肪的測量，有研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者的冠狀動脈周圍CT衰減明顯高于非急性冠脈綜合征患者及對照組[14]。不同節(jié)段冠狀動脈之間的PCAT含量和生物學特性存在差異，不同部位冠狀動脈斑塊病變周圍FAI測量的難易程度、可行性、技術測量人員不同，得出的FAI值也會有所差異。人工智能（artificial intelligence，AI）技術可以提供準確、快速的分割方法，量化心外膜脂肪組織和PCAT圖像，顯示其潛在的診斷心血管疾病價值及風險預測，AI有望擴大心臟脂肪組織成像[15]。

2.2 雙源能譜CT在PCAT中應用 雙源能譜CT掃描可提供40～140 keV之間連續(xù)能量的CT圖像[16]，通過計算機軟件可得出組織器官的碘圖、能量衰減圖以及單能量圖像，通過分析可以得出最佳診斷信息的能量圖。有研究通過在40 keV下的虛擬單能量圖像、能譜曲線斜率（λHu）和有效原子序數(shù)（Zeff）評估PCAT衰減，得出雙源能譜CT尤其是40 keV對PCAT衰減變化具有更高的分辨能力，40 keV評估PCAT衰減可能提供一個新的斑塊易損性成像標記[17]。同時也有研究得出雙源能譜CT在40 keV下及應用λHu評估PCAT，對冠狀動脈狹窄度的判斷有價值[18]。所以雙源能譜CT會隨著應用研究的增多，在CAD中的臨床應用價值會得到不斷提高。

2.3 正電子發(fā)射斷層掃描-CT（positron emission tomography-CT，PET-CT）在PCAT中應用 PET-CT在實際臨床工作中，不僅僅能顯示組織解剖結構，更重要的是能顯示組織物質代謝情況。目前，18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT被廣泛用于檢測炎癥，是因為它反映了代謝活性的葡萄糖在炎癥組織中增加，已證實血管周圍FDG攝取實際上反映了血管周圍炎癥而不是血管炎癥[19]。而心電門控18F-FDG PET-/CT能夠準確評估小結構，如冠狀動脈動脈和血管周圍組織，甚至跳動中的心臟。有研究使用18F-FDG PET-CT驗證血管痙攣型心絞痛（vasospastic angina，VSA）患者冠狀動脈痙攣與血管周圍炎癥相關性，得出VSA組PCAT體積和冠狀動脈周圍FDG攝取明顯高于非VSA組[20]，在接受藥物治療的隨訪期間，VSA組冠狀動脈血管周圍FDG攝取和Rho-激酶活性均顯著降低，這些結果也提供了冠狀動脈痙攣與冠狀動脈外膜炎癥和PCAT相關的證據(jù)，而且18FFDG PET-/CT可以用于疾病活動性的評估[20]。

2.4 影像組學在PCAT中應用 影像組學不是一種影像學設備檢查技術，是Lambin等[21]首次提出，將AI與醫(yī)學影像學相結合，從影像學圖像中提取特征，利用機器學習的技術方法將影像數(shù)據(jù)轉化成具有高分辨率的特征空間數(shù)據(jù)，從而更深層次挖掘數(shù)據(jù)，為疾病的定性、定量分析提供更客觀準確的依據(jù)[22]。有學者利用基于PCAT平掃的放射組學模型對非鈣化斑塊的診斷分析，測量FAI，提取放射組學特征，建立放射組學模型，得出模型在實驗組區(qū)分非鈣化斑塊和無冠狀動脈狹窄的準確度為0.703，靈敏度為0.632，特異度為0.752，AUC為0.75，提示基于PCAT平掃的放射組學模型對非鈣化斑塊有良好的診斷效能[23]。PCAT結合CCTA成像可以檢測冠狀動脈炎癥，放射組學從醫(yī)學圖像中提取定量特征，以創(chuàng)建大數(shù)據(jù)并識別新的成像生物標志物，與穩(wěn)定或無CAD的患者相比，急性心肌梗死患者具有明顯的PCAT放射組學表型，使用機器學習，基于放射學模型在準確識別心肌梗死患者方面優(yōu)于基于PCAT衰減的模型[24]。隨著計算機及AI技術的發(fā)展，影像組學對PCAT評估價值會更好的應用于CAD臨床。

3 PCAT影像學檢查的臨床應用價值

3.1 PCAT對冠狀動脈炎癥的反映 冠狀動脈炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)展中起著重要作用，冠狀動脈炎癥在PCAT中得到反映，PCAT影像學檢查將是無創(chuàng)性檢測冠狀動脈炎癥一種很有價值的方法[8-9，19]，為CAD的臨床干預提供幫助。炎癥介質在血管周圍的釋放可能加速冠狀動脈病變的形成并導致斑塊不穩(wěn)定，比較晚期CAD患者和非CAD的PCAT基因表達，發(fā)現(xiàn)冠心病患者PCAT基因表達改變，參與炎癥和動脈粥樣硬化的基因上調和通路激活，可能參與了冠心病的發(fā)展和進程[25]。Goeller等[5]探討了右冠狀動脈PCAT衰減情況與動脈粥樣硬化相關細胞因子血清水平的關系，發(fā)現(xiàn)PCAT衰減增強患者血清單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）水平升高（P＜0.01），IL-4和IL-13水平均明顯降低（均P＜0.05）等，分析顯示右冠狀動脈PCAT衰減增加是CAD不良事件的獨立預測因素，并可能指導穩(wěn)定患者未來的預防策略，PCAT影像學檢查將是冠狀動脈炎癥反映的重要無創(chuàng)的檢查手段。

3.2 PCAT對斑塊性質的評估 冠狀動脈炎癥在PCAT中得到反映，而冠狀動脈炎癥會促進斑塊的形成，通過CCTA測量PCAT對斑塊的評估具有可行性。PCAT對高危斑塊有較高的衰減，這一發(fā)現(xiàn)與冠狀動脈炎癥有關[17]。一項研究表明，冠狀動脈責任血管病變PCAT平均衰減在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者要高于非責任血管ACS和CAD患者，結合定量的高危斑塊特征和PCAT-CT衰減可以更可靠地識別易損斑塊[14]。Ma等[26]研究發(fā)現(xiàn)，非鈣化斑塊、混合斑塊和鈣化斑塊的PCAT平均衰減值分別為-96.5 Hu、-94.6 Hu和-89.9 Hu（P＜0.05），有斑塊動脈的PCAT平均衰減值高于無斑塊動脈的，病變特異性PCAT平均衰減值在非鈣化斑塊和混合斑塊中高于鈣化斑塊，在輕微狹窄中高于嚴重狹窄，這表明病變特異性PCAT平均衰減值與斑塊的形成和易損性有關。冠狀動脈內光學相干斷層掃描（optical coherence tomography,OCT）能夠在體內顯示膽固醇晶體，顯示與斑塊易損特征相關，通過評估OCT上發(fā)現(xiàn)的膽固醇晶體與PCAT CT衰減之間的關系得出，與沒有膽固醇晶體的斑塊相比，有膽固醇晶體斑塊周圍的PCAT衰減明顯更高[（-77.2±5.0）Hu比（-89.7±8.2）Hu，P＜0.05）][27]，PCAT衰減測量補充了目前基于CCTA的斑塊分析，并可能增強高風險斑塊的識別[14,27]。所以，能夠相信通過對PCAT的研究深入，將會為更好判斷冠狀動脈斑塊的性質及易損性等方面提供早期的臨床價值。

3.3 PCAT對CAD療效及預后評估 常規(guī)CTA檢測的PCAT衰減與非鈣化斑塊和總斑塊負荷的進展有關，PCAT衰減可能有助于識別高風險斑塊進展風險增加的患者，并可監(jiān)測藥物治療的有益變化[28]，是一種可重復且可靠的心血管風險量化方法[29]，PCAT衰減的增加是冠心病不良事件獨立預測因子，并可能指導穩(wěn)定患者未來的預防策略[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，前瞻性對60例急性心肌梗死患者，在有創(chuàng)血管造影之前，在入院48 h內進行CCTA檢查，獲得心肌梗死患者的PCAT衰減為（-82.3±5.5）Hu，高于冠心病穩(wěn)定組的（-90.6±5.7）Hu和對照組的（-95.8±6.2）Hu（均P＜0.01），PCAT CT衰減可以獨立區(qū)分心肌梗死患者、穩(wěn)定CAD患者和無CAD患者[9]。Hoshino等[30]分析顯示FAI≥-73.1 Hu的病變發(fā)生不良心臟事件的風險顯著增高，可作為不良心臟事件的獨立預測因素。另外，PCAT CT衰減檢測膽固醇晶體誘導冠狀動脈炎癥的能力可能會區(qū)分哪些患者會受益于強化藥物治療，并有助于指導未來新型抗炎藥的靶向治療試驗[26]。有研究通過PET評估PCAT CT衰減與冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）之間的關系，結果發(fā)現(xiàn)在無阻塞性CAD的患者中，高PCAT CT衰減組的CFR顯著降低，PCAT CT衰減可能有助于識別心肌缺血，尤其是那些傳統(tǒng)上被認為未來心血管事件風險不高的患者[31]。

4 小結及展望

總之，PCAT影像學檢查將是無創(chuàng)性檢測冠狀動脈炎癥一種很有價值的方法，為CAD的臨床評估、針對性治療提供幫助，PCAT在應對冠狀動脈炎癥時發(fā)生不同的表型變化，這可使用PCAT CT衰減檢測，這種成像生物標志物已被證明與斑塊易損性相關，可跟蹤斑塊的變化，并獨立預測心臟不良事件的發(fā)生率。測量PCAT衰減補充了目前基于CCTA的斑塊分析，結合AI、影像組學等，對PCAT的評估將有潛力加強心血管疾病風險分級，將成為引導CAD個體化一級、二級預防有價值的無創(chuàng)影像學檢查方法。