何敖煒 宋旭光 孫慶

前列腺癌日漸成為危害中國(guó)男性健康的致命殺手,在臨床上,幾乎所有晚期前列腺癌患者均發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌[1]并產(chǎn)生化療耐藥性,難以治療且嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。因此,尋求一種安全有效的藥物治療前列腺癌至關(guān)迫切。

中醫(yī)古籍并無(wú)針對(duì)前列腺癌的記載,但根據(jù)其臨床表現(xiàn),可歸于“癥瘕”“癃閉”“血尿”等疾病?，F(xiàn)代各派醫(yī)家對(duì)于前列腺癌有不同的看法,歸結(jié)起來(lái)主要病位在腎、脾、肺,病機(jī)傳變以虛實(shí)夾雜,本虛標(biāo)實(shí)為主。彭培初教授認(rèn)為本病應(yīng)當(dāng)從腎論治,老年男性正氣不足,發(fā)病于腎,傳變至肺脾,外感六淫、濕熱、疫毒、痰瘀互結(jié),或嗜食辛辣厚味,導(dǎo)致陰陽(yáng)失調(diào),臟腑不用,氣血經(jīng)絡(luò)失其所養(yǎng)而發(fā)病[2]。因此在治療上,早期術(shù)后和放療后正氣虧虛,腎陰耗損,選用六味地黃湯滋補(bǔ)腎陰;中期激素依賴(lài)階段真陰耗損,傷及肺陰,虛火自生,基于“金水相生,虛則補(bǔ)其母”自擬“南北方”養(yǎng)陰清熱潤(rùn)肺,軟堅(jiān)解毒散結(jié);后期激素抵抗階段,陰損及陽(yáng),脾腎陽(yáng)虛,氣血不足,經(jīng)脈虛寒,自擬“泉安方”溫腎補(bǔ)陽(yáng)。徐福松教授認(rèn)為前列腺癌病因應(yīng)責(zé)之于正氣虧虛,情志內(nèi)傷,以及外感六淫病邪,痰濕瘀血等病理產(chǎn)物凝聚于下焦而發(fā)病,治療主張“脾腎同治,平衡陰陽(yáng)”“條達(dá)肝木,調(diào)和氣血”“宣肺滋腎,通調(diào)水道”[3]。張亞強(qiáng)教授認(rèn)為前列腺癌病因病機(jī)主要是本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜,而且病位深在,本虛主要在于“脾腎兩虛,陰陽(yáng)失調(diào)”,標(biāo)實(shí)主要是“濕、痰、瘀、熱、毒”,并將前列腺癌分為濕熱下注、痰熱互結(jié)、氣滯血瘀、痰瘀毒結(jié)、脾腎陽(yáng)虛、氣血虧虛、氣陰兩虛、陰陽(yáng)失調(diào)等八個(gè)證型辨證論治[4]。賈英杰教授針對(duì)惡性腫瘤創(chuàng)立“黜濁培本”理論,認(rèn)為前列腺癌病機(jī)多為“正氣內(nèi)虛,毒瘀并存”,前列腺癌多為腎虛為主,癌邪首先損傷腎之正氣,滋生余濁,進(jìn)而延及脾土乃至其他臟器,癌病全程都伴隨著脾胃虧虛,脾胃為后天之本,因此治療上把“解毒祛瘀,扶正抗癌”作為治則,補(bǔ)后天以養(yǎng)先天,自擬“健脾利濕化瘀方”健脾化濕[5]。

中藥白花蛇舌草是茜草科耳草屬的干燥全草,最早載于《廣西中藥志》,主要功效清熱利濕,解毒消癰,“主治癰腫瘡毒……胃癌、食管癌、直腸癌等癌腫”;《湖北中草藥志》“清熱解毒,抗癌消腫。用于癌腫等” ;《四川中藥志》“治胃癌、食管癌、直腸癌,白花蛇舌草75 g”?，F(xiàn)代研究已證明,白花蛇舌草具有治療前列腺癌的作用,其主要抗癌活性物質(zhì)為環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物、黃酮類(lèi)化合物、蒽醌類(lèi)化合物等化合物[6]。

1 影響腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡

1.1 阻滯細(xì)胞分裂周期

馮懿賡等[7]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草提取物處理過(guò)的人前列腺癌細(xì)胞(DU-145)細(xì)胞增殖被顯著抑制,細(xì)胞凋亡率也隨著藥液濃度的提高而升高,定量PCR檢測(cè)環(huán)氧化酶(cyclooxygenase-2,COX-2)mRNA和PCNA mRNA的表達(dá)也隨藥液濃度的升高而下調(diào),免疫印記檢測(cè)相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn)CyclinD 1蛋白表達(dá)下調(diào),并且下調(diào)的程度與藥物劑量的變化而成正比。祁雷磊等[8]將DU-145細(xì)胞置于含白花蛇舌草的成方前列消癥湯的不同濃度藥液中,采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)前列消癥湯可以通過(guò)抑制前列腺癌DU-145細(xì)胞從S期向G2期轉(zhuǎn)變而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂周期的作用。Su Su Thae Hnit等[9]人探究白花蛇舌草(H)—半枝蓮(S)藥對(duì)影響前列腺癌細(xì)胞的機(jī)制,首先使用SYBR Green比色法發(fā)現(xiàn)HS能夠減少LNCaP和PC-3細(xì)胞的克隆,這些細(xì)胞周期分析結(jié)果可能表明細(xì)胞被阻滯在G2/M期,因此進(jìn)一步利用有絲分裂標(biāo)志物SER10和碘化丙啶進(jìn)行DNA染色和免疫印跡方法以及諾考達(dá)唑捕捉有絲分裂細(xì)胞的方法,結(jié)果表明HS確實(shí)能夠?qū)⑶傲邢侔┘?xì)胞阻滯在G2/M期;為探究HS阻滯前列腺癌細(xì)胞周期的具體機(jī)理,設(shè)計(jì)電離輻射對(duì)比的實(shí)驗(yàn)排除了HS對(duì)DNA的損傷,檢測(cè)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄的相關(guān)調(diào)控因子發(fā)現(xiàn)被HS處理過(guò)的細(xì)胞調(diào)控因子的水平下調(diào),RT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)HS并未降低相關(guān)mRNA的穩(wěn)定性,染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HS能夠降低表觀遺傳修飾程度,這是HS使前列腺癌細(xì)胞阻滯于G2/M期的機(jī)制;進(jìn)一步的前列腺癌荷瘤小鼠模型研究也發(fā)現(xiàn)HS能夠減輕腫瘤的重量。

齊墩果酸是白花蛇舌草內(nèi)含的具有抗腫瘤作用的萜類(lèi)化合物[10], Gyeong-Ji Kim等[11]將DU-145細(xì)胞放入不同濃度的齊墩果酸中處理24小時(shí),隨后評(píng)估細(xì)胞增殖和凋亡狀況,發(fā)現(xiàn)齊墩果酸能夠抑制DU-145細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡,進(jìn)一步使用免疫印跡法檢測(cè)其凋亡蛋白,用流式細(xì)胞儀分析細(xì)胞周期,發(fā)現(xiàn)齊墩果酸通過(guò)上調(diào)促凋亡蛋白p53、細(xì)胞色素c、Bax、Caspase-3和PARP-1的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抑制DU-145細(xì)胞生長(zhǎng)的作用;并上調(diào)p-ERK和p21/W AF-1蛋白表達(dá),下調(diào)Cyclin B1蛋白水平使DU-145細(xì)胞周期阻滯在G2期,進(jìn)而抑制癌細(xì)胞分裂周期。此外還建立DU-145荷瘤小鼠模型,獲得了與體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)一致的結(jié)果。

1.2 調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因

劉明[12]分析發(fā)現(xiàn),前列消癥湯干預(yù)前列腺癌的核心靶點(diǎn)主要包括調(diào)節(jié)雌激素硫酸轉(zhuǎn)移酶抗原(estrogen sulfotranferase,SULT1E1)、毒蕈堿型膽堿受體M3重組蛋白(recombinant cholinergic receptor,muscarinic 3,CHRM3)和己糖激酶(hexokinase2,HK2)等、SULT1E1與雄激素合成和代謝、類(lèi)固醇受體和核受體的激活以及甾類(lèi)激素合成通路有關(guān),CHRM3與前列腺癌組織血液循環(huán)和血管收縮有關(guān),HK2與前列腺癌糖酵解/糖質(zhì)新生信號(hào)通路有關(guān)。進(jìn)而設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)觀察到前列消癥湯干預(yù)的人前列腺癌細(xì)胞(human prostate cancer cell,PC-3)細(xì)胞增殖受到明顯抑制,凋亡率顯著高于對(duì)照組,反轉(zhuǎn)錄·聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的靶基因SULT1E1 mRNA擴(kuò)增率上升,而CHRM3和HK2 mRNA擴(kuò)增率下降,免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的SULT1E1蛋白表達(dá)上調(diào),而CHRM3和HK2蛋白表達(dá)下調(diào),因此分析認(rèn)為前列消癥湯通過(guò)干預(yù)SULT1E1、CHRM3和HK2等靶基因,影響腫瘤組織的血供、代謝以及相關(guān)激素,達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡的作用。

1.3 調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路

槲皮素是白花蛇舌草內(nèi)含的黃酮類(lèi)化合物[13],研究表明,槲皮素對(duì)于前列腺癌細(xì)胞有很強(qiáng)的促細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及抵抗化療耐藥性的功能[14]。宋靜等[15]將不同濃度的槲皮素作用于PC-3細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)CCK-8(Cell Counting Kit-8)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的PC-3細(xì)胞的活力隨著槲皮素濃度的增高而降低,TUNEL染色顯示槲皮素誘導(dǎo)PC-3細(xì)胞凋亡,使用吖啶橙染色發(fā)現(xiàn)槲皮素處理過(guò)的PC-3細(xì)胞自噬小泡水平增高,GFP-LC3質(zhì)粒轉(zhuǎn)染分析表明自噬小體水平也增加,在免疫印跡法檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路蛋白之后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值明顯高于對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)組的p-PI3K、磷酸化蛋白激酶(p-Akt)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)明顯低于對(duì)照組,這表明抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路可能是槲皮素誘導(dǎo)PC-3細(xì)胞自噬的機(jī)制。

2 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲及遷移

2.1 調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路

相關(guān)研究表明,腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移的能力與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)密切相關(guān)[16-17]。EMT過(guò)程的主要影響是降低腫瘤細(xì)胞極性和上皮細(xì)胞表型,并使其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈咔忠u和遷移功能的間質(zhì)細(xì)胞表型[18]。秦瑞等[19]將從白花蛇舌草中提取的總黃酮作用于PC-3細(xì)胞,通過(guò)Transwell實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草總黃酮能夠降低PC-3細(xì)胞的侵襲和遷移能力,并通過(guò)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)相關(guān)EMT標(biāo)志蛋白結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組E-cadherin蛋白表達(dá)增加而Vimentin蛋白減少,檢測(cè)NADPH氧化酶4(NOX4)蛋白及JAK2/STAT3信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組能夠降低其表達(dá),因此認(rèn)為白花蛇舌草總黃酮能夠抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移,其機(jī)制主要是通過(guò)抑制NOX4的表達(dá)以下調(diào)JAK2/STAT3信號(hào)通路進(jìn)而抑制EMT的發(fā)生。

2.2 調(diào)控VEGF/PI3K/Akt信號(hào)通路

肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma tran 1,MALAT1)是一種與包括前列腺癌在內(nèi)的各種癌癥有關(guān)的IncRNA[20],通過(guò)下調(diào)MALAT1可以促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞凋亡,抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。Lu等[21]在MALAT1與槲皮素治療前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn),被槲皮素處理過(guò)的PC-3細(xì)胞MALAT1確實(shí)有劑量和時(shí)間依賴(lài)性的下調(diào);于是通過(guò)靶向MALAT1、CCK-8以及細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PC-3細(xì)胞的增殖情況發(fā)現(xiàn)MALAT1組的細(xì)胞增殖率顯著高于槲皮素組;transwell實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞侵襲、遷移能力發(fā)現(xiàn),高M(jìn)ALAT1組的細(xì)胞較槲皮素組侵襲能力恢復(fù)、細(xì)胞劃痕傷口近乎閉合;使用TUNEL染色和免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況發(fā)現(xiàn)高M(jìn)ALAT1組的細(xì)胞凋亡較槲皮素組細(xì)胞凋亡明顯減少,進(jìn)一步檢測(cè)促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2發(fā)現(xiàn)被槲皮素處理的高M(jìn)ALAT1組的細(xì)胞Bax/Bcl-2與對(duì)照組相差無(wú)幾,以上結(jié)果說(shuō)明MALAT1是槲皮素抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的重要靶點(diǎn),在接下來(lái)的小鼠模型中也得到了相同的結(jié)果,進(jìn)一步檢測(cè)PI3K/Akt信號(hào)通路及EMT相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn),較槲皮素組而言,MALAT1組的Akt磷酸化顯著升高,E-cadherin表達(dá)減少,N-cadherin表達(dá)上調(diào),這意味著槲皮素可能通過(guò)抑制MALAT1的表達(dá)而抑制PI3K/Akt信號(hào)通路及EMT。

二甲雙胍與槲皮素都具有從不同的途徑抑制前列腺腫瘤的能力[22-24],于是Shuben Sun等[25]通過(guò)聯(lián)合二甲雙胍與槲皮素作用于PC-3和LNCaP細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)聯(lián)用二甲雙胍和槲皮素比單一用藥的組別抑制細(xì)胞增殖效果更加顯著,而且兩者是協(xié)同效應(yīng)而非拮抗或相加效應(yīng),transwell實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的侵襲和遷移能力也幾乎完全抑制,二者聯(lián)合也能獲得更高的前列腺癌細(xì)胞凋亡率,使用免疫印跡檢測(cè)相關(guān)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)現(xiàn)p-Akt、p-PI3K、VEGFR2和VEGF蛋白的表達(dá)都受到了顯著抑制,荷瘤小鼠模型也得到了相同的結(jié)果,這表明二甲雙胍聯(lián)合槲皮素可能協(xié)同起到抑制腫瘤血管生成,進(jìn)而發(fā)揮抑制前列腺癌侵襲和遷移的作用。

3 逆轉(zhuǎn)化療耐藥及提高化療藥物療效

3.1 調(diào)控雄激素受體和PI3K/Akt信號(hào)通路

多西他賽是目前前列腺癌的一線化療藥物,但大多數(shù)患者在長(zhǎng)期應(yīng)用后會(huì)出現(xiàn)耐藥性。Lu等[26]通過(guò)逐步增加多西他賽的濃度而建立的對(duì)多西他賽耐藥的LNCaP/R和PC-3/R細(xì)胞株模型,使用多西他賽聯(lián)合槲皮素干預(yù)治療,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療之后,耐藥細(xì)胞株的遷移和侵襲能力都大大下降,且Bax表達(dá)上調(diào)、Bcl2表達(dá)下調(diào),還抑制了Akt的磷酸化和PI3K的表達(dá),P-糖蛋白水平也顯著下降,干細(xì)胞標(biāo)記物EpCAM、間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物Twist2表達(dá)下調(diào),上皮細(xì)胞標(biāo)記物E-cadherin表達(dá)上調(diào),AR和PSA表達(dá)顯著降低,p-Akt的表達(dá)也明顯下降,這提示槲皮素主要是通過(guò)干預(yù)雄激素受體通路、逆轉(zhuǎn)EMT和干細(xì)胞表型以及降低P-糖蛋白的表達(dá)和下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路這幾個(gè)方面來(lái)提高多西他賽的療效和逆轉(zhuǎn)前列腺癌對(duì)多西他賽的耐藥。

3.2 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和ROS生成

Zhang等[27]將槲皮素和紫杉醇聯(lián)合作用于PC-3細(xì)胞,檢測(cè)對(duì)PC-3細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成和幾種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic Reticulum,ER)應(yīng)激信號(hào)通路相關(guān)基因的表達(dá)的影響。觀察到,相較于單獨(dú)使用紫杉醇而言,槲皮素聯(lián)合紫杉醇能夠顯著抑制PC-3細(xì)胞增殖,使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期,顯著增加ROS的含量和ER應(yīng)激以及與之相關(guān)的GRP78和CHOP基因表達(dá)、降低了hnRNPA1基因表達(dá);在小鼠模型中,也得到相同效果,并且減少副作用的發(fā)生。因此認(rèn)為,槲皮素聯(lián)合紫杉醇通過(guò)下調(diào)hnRNPA1的表達(dá),抑制腫瘤EMT,上調(diào)Caspase-3、CHOP、GRP78表達(dá),增強(qiáng)紫杉醇對(duì)PC-3細(xì)胞抑制作用,并影響ROS生成和ER應(yīng)激促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥的不良影響。

3.3 調(diào)控hnRNPA1剪接因子

前列腺癌剪接因子hnRNPA1的異常表達(dá),產(chǎn)生AR-V7等AR突變體,逃避抗雄激素的結(jié)合,也是前列腺癌產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制之一。Ramakumar Tummala等[28]在槲皮素對(duì)hnRNPA1的影響研究中發(fā)現(xiàn),隨著槲皮素濃度的提升,hnRNPA1在基因和蛋白上的水平都受到抑制,AR和AR-V7的水平降低,這提示槲皮素能夠拮抗hnRNPA1、AR和AR-V7而發(fā)揮抗雄激素的作用;聯(lián)合恩雜魯胺后也發(fā)現(xiàn)能夠降低hnRNPA1、AR和AR-V7的水平,這提示槲皮素能夠與恩雜魯胺協(xié)同發(fā)揮抗雄激素的作用,使用熒光素酶測(cè)試發(fā)現(xiàn)聯(lián)合槲皮素和恩雜魯胺能使AR的轉(zhuǎn)錄活性降低,并抑制AR向靶基因啟動(dòng)子募集。因此認(rèn)為槲皮素能夠通過(guò)抑制hnRNPA1、AR-V7的表達(dá),下調(diào)AR信號(hào),使對(duì)恩雜魯胺耐藥的前列腺癌細(xì)胞重新敏感。

3.4 調(diào)控C-met/PI3K/Akt信號(hào)通路

C-met與癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移密切相關(guān)。SHU等[29]構(gòu)建的對(duì)阿霉素耐藥的PC/3R細(xì)胞株模型中發(fā)現(xiàn),隨著耐藥性的增加,C-met水平也隨之上調(diào),這提示C-met與前列腺癌的耐藥相關(guān)。槲皮素聯(lián)合阿霉素能夠誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞株Caspase-3和Caspase-9的表達(dá),并且下調(diào)了C-met以及下游的PI3K/Akt信號(hào)通路,這表明槲皮素聯(lián)合阿霉素能夠靶向下調(diào)C-met/PI3K/Akt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)前列腺癌對(duì)阿霉素的耐藥性。

4 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

惡性腫瘤的免疫治療近年來(lái)取得了相當(dāng)大的突破,免疫治療能夠抵消CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抑制,能夠?yàn)榛颊咛峁╅L(zhǎng)效的治療效果。但是對(duì)于前列腺癌這樣“冷”腫瘤,T細(xì)胞浸潤(rùn)率最低,免疫治療效果不盡人意[30],目前Sipuleucel-T作為免疫治療藥物獲得了FDA的批準(zhǔn),使得前列腺癌的免疫治療初見(jiàn)曙光。近來(lái)有研究表明[31],前列腺癌組織內(nèi)高CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤(rùn)也會(huì)對(duì)前列腺癌根治術(shù)后生存率有幫助并有機(jī)會(huì)提高前列腺癌對(duì)于免疫治療的敏感性。Young-Ok Son等[32]研究發(fā)現(xiàn),喂服白花蛇舌草提取物后,白花蛇舌草的糖蛋白和多糖能夠顯著提高小鼠血清的總IgG水平并誘導(dǎo)抗原特異性體液免疫應(yīng)答,大大激活了小鼠體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞和Th1型T細(xì)胞,從而可以對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生治療效果。這可能成為未來(lái)研究白花蛇舌草通過(guò)免疫治療前列腺癌的潛在方向。

5 抑制炎癥反應(yīng)

目前認(rèn)為前列腺癌的發(fā)生與前列腺炎密切相關(guān)[33],并且在前列腺癌的進(jìn)展中也有不同程度的炎性浸潤(rùn)[34-35]。韓國(guó)學(xué)者Sung Han Kim等[36]對(duì)自2009年至2017年為止五百五十萬(wàn)余名二十歲以上的韓國(guó)男性隨訪,建立Cox回歸模型分析表明患有前列腺炎的人群比不患有前列腺炎的人群發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高1.56倍。李忠等[37]通過(guò)建立慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠模型,觀察到白花蛇舌草提取物干預(yù)的模型組前列腺組織損傷較對(duì)比組下降,認(rèn)為白花蛇舌草提取物對(duì)于慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠的炎癥反應(yīng)和損傷程度有昭著的遏制能力,其機(jī)制主要是下調(diào)Toll樣受體4/核因子κB(toll-likereceptor4/nuclear factor-κB,TLR4/NF-κB)通路。高慶和[38]納入120例濕熱瘀滯證前列腺炎患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明含有白花蛇舌草的歸黃方能夠顯著改善患者的臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量,并且較服用鹽酸坦索羅欣緩釋膠囊的對(duì)照組也有較好的療效;將CFA與前列腺蛋白提純液按1∶1配比注射于大鼠前列腺組織,建立自身免疫型Ⅲ型前列腺炎大鼠模型,用歸黃方灌胃,結(jié)果顯示歸黃方能夠減輕氧化應(yīng)激損傷,并且抑制NLRP3炎癥小體進(jìn)而減少促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β, IL-1β)和IL-18引起的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng);此外還使用LPS和ATP刺激RWPE-1細(xì)胞凋亡細(xì)胞模型,使用含歸黃方的血清作用于實(shí)驗(yàn)組,發(fā)現(xiàn)含藥血清可以抑制NLRP3炎癥小體活化,產(chǎn)生抑制RWPE-1細(xì)胞焦化的作用。因此,抑制炎癥反應(yīng)可能也是白花蛇舌草防治前列腺癌的途徑。

6 小結(jié)與展望

白花蛇舌草作為中醫(yī)常用的抗腫瘤藥物,能夠抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞凋亡、抑制前列腺癌的侵襲和遷移,并且具有逆轉(zhuǎn)化療耐藥和增強(qiáng)化療療效以及調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎癥反應(yīng)的作用。在臨床上,白花蛇舌草已經(jīng)顯露出良好的治療效果,配合手術(shù)治療、化療、放療、內(nèi)分泌以及免疫聯(lián)合治療能夠緩解患者相關(guān)并發(fā)癥、提高生存率。

盡管白花蛇舌草對(duì)前列腺癌具有治療作用,但是現(xiàn)今的研究大多限于小鼠實(shí)驗(yàn)以及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn),對(duì)其主要的作用機(jī)制及藥理機(jī)制還未能明確的闡釋,白花蛇舌草治療前列腺癌的作用靶點(diǎn)繁多,作用通路復(fù)雜,還需要進(jìn)一步系統(tǒng)探討,其安全性和有效性仍缺乏大樣本臨床數(shù)據(jù)。此外,對(duì)于前列腺癌的多種轉(zhuǎn)移抵抗類(lèi)型、前列腺癌的各個(gè)階段以及不同的中醫(yī)辨證分型,可能對(duì)應(yīng)著不同的腫瘤靶點(diǎn)和微環(huán)境,較少有研究展開(kāi)詳細(xì)分類(lèi)的研究。因此還需要對(duì)白花蛇舌草治療前列腺癌的機(jī)制進(jìn)一步系統(tǒng)研究,對(duì)前列腺癌不同的時(shí)期以及不同的中醫(yī)辨證分型運(yùn)用白花蛇舌草提供更加合理有效的依據(jù)。