牛曉慶，呂水英，張俊莉，范秀風(fēng)，徐卓婧

（1.西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕八科，陜西 西安 710000； 2.西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕七科，陜西 西安 710000；3.西安市第五醫(yī)院心血管二病區(qū)，陜西 西安 710000）

強(qiáng)直性脊柱炎是一種侵害骶髂、脊柱及周圍關(guān)節(jié)的慢性進(jìn)展性炎性疾病，以腰背部疼痛、活動障礙、晨僵為主要表現(xiàn)，隨著病情發(fā)展可引起畸形甚至殘疾，本病好發(fā)于年齡20～35 歲左右青少年，我國發(fā)病率為0.3%～0.4%，并且男性高于女性，并且可引起多器官損傷，如導(dǎo)致虹膜炎、腎病、腸炎等關(guān)節(jié)外疾?。?］，其病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為是由多因素致病，包括免疫失調(diào)、環(huán)境、遺傳背景等，以免疫失調(diào)相關(guān)研究較成熟［2］。研究表明，強(qiáng)直性脊柱炎患者脊柱長期存在炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為IL-18 水平升高，是導(dǎo)致病情逐漸加重的關(guān)鍵因素，故改善炎癥反應(yīng)對緩解病情有積極意義。

目前，西醫(yī)治療強(qiáng)直性脊柱炎主要是采用生物制劑、激素、非甾體抗炎等藥物來改善病情，緩解臨床癥狀，但長期應(yīng)用后不良反應(yīng)較多［3］。中醫(yī)認(rèn)為，腎主骨，腎氣不足是強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病的根本原因，而濕熱是其重要因素，證型以腎虛濕熱型多見［4］。補(bǔ)腎清熱湯是西安市第五醫(yī)院治療腎虛濕熱型強(qiáng)直性脊柱炎的經(jīng)驗(yàn)方，效果顯著，本研究將對其作用機(jī)制進(jìn)行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年10 月至2020 年9 月就診于西安市第五醫(yī)院的108 例腎虛濕熱型強(qiáng)直性脊柱炎患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組54 例。其中，對照組男性34 例，女性20 例；年齡35～73 歲，平均年齡（45.61±6.09）歲；體質(zhì)量53～86 kg，平均體質(zhì)量（67.83±4.73）kg；病程1～7 年，平均病程（2.76±0.81）年，而觀察組男性33 例，女性21 例；年齡36～75 歲，平均年齡（46.82±5.67）歲；體質(zhì)量52～90 kg，平均體質(zhì)量（66.47±4.70）kg；病程1～8 年，平均病程（2.59±0.69）年。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號20170503）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（強(qiáng)直性脊柱炎）參考文獻(xiàn)［5］報道，（1）表現(xiàn)為腰椎側(cè)彎、前屈及伸直功能障礙；（2）有腰部晨僵現(xiàn)象、腰痛（彎腰活動時加重），持續(xù)時間≥3 個月；（3）呼吸胸圍差低于正常人；（4）HLA-B27 陽性；（5）腰椎CT 提示骶髂關(guān)節(jié)炎。

1.2.2 中醫(yī)（腎虛濕熱型）參考文獻(xiàn)［6］報道，主證腰痛，腰部沉重；次證腰膝酸軟，脘悶納呆；舌苔黃膩或垢膩；脈弦滑或弦數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合“1.2” 項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求住院治療；（2）4 周內(nèi)未接受其他研究；（3）患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并腰椎間盤突出、腰椎骨折、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨結(jié)核等疾病；（2）對受試藥物過敏；（3）合并肝功能異常，TBIL、ALT水平大于2 倍正常上限；（4）治療依從性差；（5）曾接受免疫抑制劑治療；（6）妊娠期婦女。

1.5 治療手段

1.5.1 對照組 采用甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，2.5 mg／片，批號20170304、20181102、20190605、20200502）10 mg 口服，每周1 次。連續(xù)治療8 周。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上采用補(bǔ)腎清熱湯，組方藥材蒼術(shù)、川牛膝、狗脊、炒黃柏、知母、杜仲、續(xù)斷、防己、虎杖各10 g，生地、豨薟草、生薏苡仁各15 g，炙甘草5 g，乏力明顯者，加人參10 g；口中黏膩感者，加佩蘭15 g、藿香10 g；腹脹者，加厚樸10 g；便秘者，加大黃6 g，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎煮，取汁300 mL口服，每天1 劑。連續(xù)治療8 周。

1.6 指標(biāo)檢測 （1）血清IL-18、IL-37、BMP-2水平，抽取患者空腹靜脈血，離心后采用ELISA法檢測，IL-18、IL-37 試劑盒由上海研卉生物科技有限公司提供（批號 20170403、20180903、20191003、20200601），BMP-2 試劑盒由上海羽朵生物科技有限公司提供（批號 20170503、20180701、20190704、20200302）；（2）血清COX-2、ESR、IgM、IgG 水平，采用ELISA 法檢測，相關(guān)試劑盒由南京建成科技有限公司提供（批號20170803、20190304、20200501）；（3）中醫(yī)證候評分［6］、SPARCC 評分［5］、BASDAI 評分［5］，其中中醫(yī)證候評分的主證包括腰痛（2 分，腰痛偶有發(fā)作，酸痛為主，可自行緩解；4 分，腰痛反復(fù)發(fā)作并且疼痛明顯，經(jīng)休息或按摩后暫時緩解；6 分，持續(xù)存在）、腰部沉重（2 分，腰部沉重偶有發(fā)作，可自行緩解；4 分，反復(fù)發(fā)作；6 分，腰部沉重持續(xù)存在）、腰膝酸軟（1 分，腰膝酸軟偶有發(fā)作，可自行緩解；2 分，腰膝酸軟反復(fù)，伴有乏力，需要藥物干預(yù)；3 分，持續(xù)存在，對日常生活造成嚴(yán)重影響）、脘悶納呆（1 分，1 周內(nèi)存在時間不足3 d，程度輕，進(jìn)食量降低程度不足1／3；2 分，1周內(nèi)存在時間3～5 d，程度明顯，進(jìn)食量降低程度1／3～2／3；3 分，1 周內(nèi)存在時間大于5 d，程度嚴(yán)重，進(jìn)食量降低程度大于2／3）；（4）不良反應(yīng)發(fā)生率，治療期間考察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算其發(fā)生率。

1.7 療效評價 參考文獻(xiàn)［6］報道，（1）顯效，治療后癥狀消失或明顯改善，ESR 明顯降低，BASDAI 評分降低＞75.0%；（2）有效，治療后癥狀緩解，ESR 降低，BASDAI 評分降低50.0%～75.0%；（3）無效，癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均未改善。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，計量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清IL-18、IL-37、BMP-2 水平 由表1 可知，治療后，2 組IL-18、IL-37 水平降低（P＜0.05），BMP-2 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表1 2 組血清IL-18、IL-37、BMP-2 水平比較（±s， n＝54）Tab.1 Comparison of serum IL-18，IL-37 and BMP-2 levels between the two groups（±s， n＝54）

表1 2 組血清IL-18、IL-37、BMP-2 水平比較（±s， n＝54）Tab.1 Comparison of serum IL-18，IL-37 and BMP-2 levels between the two groups（±s， n＝54）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

2.2 血清ESR、COX-2 水平 由表2 可知，治療后，2 組ESR、COX-2 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組血清ESR、COX-2 水平比較（±s， n＝54）Tab.2 Comparison of serum ESR and COX-2 levels between the two groups（±s， n＝54）

表2 2 組血清ESR、COX-2 水平比較（±s， n＝54）Tab.2 Comparison of serum ESR and COX-2 levels between the two groups（±s， n＝54）

注：與同組治療前比較，＃P ＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

2.3 血清免疫球蛋白水平 由表3 可知，治療后，2 組IgG、IgM 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組血清免疫球蛋白水平比較（±s， n＝54）Tab.3 Comparison of serum immunoglobulin levels between the two groups（±s， n＝54）

表3 2 組血清免疫球蛋白水平比較（±s， n＝54）Tab.3 Comparison of serum immunoglobulin levels between the two groups（±s， n＝54）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

2.4 中醫(yī)證候評分 由表4 可知，治療后，2 組BASDAI 評分、中醫(yī)證候評分、SPARCC 評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組中醫(yī)證候評分比較（±s， n＝54）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s， n＝54）

表4 2 組中醫(yī)證候評分比較（±s， n＝54）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s， n＝54）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

2.5 臨床療效 由表5 可知，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝54］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n＝54］

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 由表6 可知，2 組不良反應(yīng)以骨髓抑制、口唇潰瘍、咳嗽、惡心嘔吐、皮疹、肝功能損傷為主，觀察組發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）， n＝54］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case（%）， n＝54］

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是影響骨-韌帶連接處的脊柱炎性疾病，常從腰椎和骶髂關(guān)節(jié)侵犯開始，以腰背部疼痛、活動障礙為主要表現(xiàn)，隨著病情發(fā)展患者胸椎亦可受到影響，部分還可引起頸椎僵硬［7-8］。前期報道，炎癥反應(yīng)可影響強(qiáng)直性脊柱炎患者體內(nèi)IL-18 活化，提高血管通透性，導(dǎo)致炎性滲出增加，還能促使自由基大量生成，從而加重骨質(zhì)損傷［9-10］；IL-37 可促使IL-18 合成及分泌，從而加重炎癥反應(yīng)［11-12］；炎癥反應(yīng)存在時，可促使疼痛介質(zhì)大量分泌，例如強(qiáng)直性脊柱炎患者血液中COX-2呈高表達(dá)［13］；BMP2 在維持骨形態(tài)穩(wěn)定方面起著重要作用，是成骨細(xì)胞成熟的標(biāo)志物，對于強(qiáng)直性脊柱炎患者而言其水平升高可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長［14-15］，而本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IL-18、IL-37、COX-2 水平及ESR 均低于對照組，BMP-2水平更高。IgM、IgG 是由B 細(xì)胞分泌的具有免疫功能的球蛋白，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，可抑制病原微生物，在抗感染中發(fā)揮著的關(guān)鍵作用［16-17］，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清兩者水平更高。

強(qiáng)直性脊柱炎屬于中醫(yī)“腰痛病” “腰痹病”范疇，腎虛是發(fā)病根本，治療當(dāng)以益腎、除濕熱兼顧。補(bǔ)腎清熱湯中蒼術(shù)燥濕健脾、運(yùn)脾，促進(jìn)濕濁清除，使熱邪無所依附，而狗脊益腎、強(qiáng)腰膝、祛風(fēng)濕，與蒼術(shù)合用標(biāo)本兼顧，為全方君藥；川牛膝補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、利尿，具有強(qiáng)腰膝功效，黃柏清熱燥濕、解毒，知母清熱化濕、養(yǎng)陰，避免濕熱郁久傷陰，杜仲溫腎助陽、強(qiáng)腰膝，生地黃滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰填精、涼血，兩藥均有益腎功效，一溫一寒，合用時互相制約，而且益腎之力增，續(xù)斷強(qiáng)腰膝，促進(jìn)腰背部瘀血清除，虎杖清熱化濕，與黃柏合用則清熱化濕之力增，合為臣藥；防己祛風(fēng)除濕、止痛，豨薟草清熱化濕、消腫，促進(jìn)濕熱清除，合為佐藥；炙甘草益氣健脾，調(diào)和諸藥，為使藥。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組中醫(yī)證候評分、SPARCC、BASDAI 低于對照組，總有效率更高，同時不良反應(yīng)總發(fā)生率更低，體現(xiàn)出了較高安全性，其機(jī)制［18-20］主要包括（1）降低IL-18、COX-2水平，減輕炎癥反應(yīng)，抑制疼痛介質(zhì)分泌；（2）調(diào)節(jié)免疫功能，提高IgM、IgG 水平；（3）調(diào)節(jié)BMP-2 水平，促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)。

綜上所述，對于腎虛濕熱型強(qiáng)直性脊柱炎患者而言，聯(lián)合補(bǔ)腎清熱湯治療具有重要意義，本研究結(jié)果可將相關(guān)臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。