呂思曄，常天瀛，崔英子，孫麗平，廖 星

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130117； 2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021； 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究室，北京 100700）

功能性消化不良是最常見(jiàn)的兒童消化系統(tǒng)疾病之一，是功能性胃腸疾病的一個(gè)亞群［1］，主要表現(xiàn)為餐后飽脹、早飽、上腹部疼痛或上腹部燒灼感，同時(shí)排除器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病的一組臨床綜合征，根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)［2］，又可分為餐后不適綜合征、上腹痛綜合征2 個(gè)亞型，以前者更常見(jiàn)，是94.5% 功能性消化不良患者的特征［3］，4 歲及4 歲以上兒童及青少年的患病率為7.6%［3-4］，而且常伴隨出現(xiàn)抑郁焦慮的心理問(wèn)題［5］，對(duì)其生活質(zhì)量及整個(gè)家庭、醫(yī)療保健相關(guān)費(fèi)用具有重大影響［4］。由于引起功能性消化不良的原因十分復(fù)雜，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，大多采取對(duì)癥治療以幫助恢復(fù)胃動(dòng)力功能，最常用的一線藥物是抑酸藥和促動(dòng)力藥，如質(zhì)子泵抑制劑、多潘立酮等，但由于兒童身體各項(xiàng)器官尚未發(fā)育完善，存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，多國(guó)藥物監(jiān)督和管理機(jī)構(gòu)建議謹(jǐn)慎用藥，而且不宜長(zhǎng)期使用［6］。

近年來(lái)，醫(yī)師廣泛使用中成藥治療兒童功能性消化不良，其藥性溫和，不良反應(yīng)少，能有效緩解患兒癥狀，臨床接受性較好［7］。2021 年發(fā)布的《兒童功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診治專(zhuān)家共識(shí)》［8］中推薦了多種中成藥可用于該病的治療，并且2020 年版《中國(guó)藥典》、2021 年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》、2018 年版《國(guó)家基本藥物目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“三大目錄” ）中收錄的若干中成藥也是醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備使用藥品的重要依據(jù)。本研究采用概況性綜述［9］，分析三大目錄中的中成藥及其臨床研究現(xiàn)狀，并為將來(lái)研究和臨床實(shí)踐以及衛(wèi)生決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 藥品檢索

1.1.1 檢索策略 以“消化不良” “積滯” “食積” 為檢索詞，在三大目錄中檢索。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 適應(yīng)癥含有 “消化不良” “積滯”“食積” 或符合 “兒童功能性消化不良” 臨床表現(xiàn)的中成藥。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 說(shuō)明書(shū)中未提及兒童用量的中成藥。

1.1.4 信息提取與規(guī)范 完成藥品篩選后進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，數(shù)據(jù)主要來(lái)源為藥品說(shuō)明書(shū)，包括藥品名稱(chēng)、藥物組成、功效主治、用法用量、不良反應(yīng)等。同時(shí)，研究者在藥智網(wǎng)、京東大藥房、阿里健康等網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)對(duì)納入藥品單價(jià)進(jìn)行查詢(xún)并記錄，最后將所有數(shù)據(jù)統(tǒng)一錄入Microsoft Excel 2021 表格。按2020 年版《中國(guó)藥典》 中“藥材與飲片”項(xiàng)目對(duì)中藥名稱(chēng)進(jìn)行統(tǒng)一化處理，如“焦山楂” 統(tǒng)一為“山楂”，并將藥用成分相同但劑型不同的中成藥（如“保和丸” “保和片” “保和顆?！?）歸為同一種。具體篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 中成藥篩選流程

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（Wanfang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM），以及英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括Pubmed、EMbase、Web of science、Cochrane，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022 年3 月22 日。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括“消化不良” “積滯” “食積” 等疾病名稱(chēng)，以及“神曲消食口服液” “健胃消食片” 等藥品名稱(chēng)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括“ Functional dyspepsia ” “ Dyspepsias ” “ Indigestion ”“Indigestions” 等疾病名稱(chēng)，以及 “shenqu xiaoshi oral liquid” “jianwei xiaoshi tablets” 等藥品名稱(chēng)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象，中醫(yī)診斷為積滯、食積，或西醫(yī)診斷為功能性消化不良的患兒，年齡0～18 歲，性別、民族不限；②干預(yù)措施，治療組中成藥須為三大目錄中的藥品，對(duì)照組為1 種或多種西醫(yī)常規(guī)治療或中醫(yī)外治，如針灸、推拿等，含或不含安慰劑；③研究類(lèi)型，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列研究、橫斷面研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)、Meta 分析等，語(yǔ)種為中文或英文；④文獻(xiàn)來(lái)源，期刊論文。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他疾病的臨床研究；②重復(fù)發(fā)表及無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；③對(duì)照組中聯(lián)合了其他中藥制劑。

1.2.4 文獻(xiàn)篩選及信息提取 采用NoteExpress 文獻(xiàn)管理軟件（V3.5）進(jìn)行文獻(xiàn)管理，對(duì)導(dǎo)入的文獻(xiàn)題錄剔去重復(fù)后，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，下載可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，閱讀全文后進(jìn)一步復(fù)篩，確定最終納入文獻(xiàn)并同步記錄排除文獻(xiàn)原因及數(shù)量。將所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，并錄入Excel 表格，包括①一般信息，如文章標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、期刊名稱(chēng)、研究地等；②研究信息，如研究對(duì)象基本信息、研究類(lèi)型、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納排標(biāo)準(zhǔn)等；③干預(yù)措施，如治療組與對(duì)照組的樣本量、干預(yù)方案、療程等；④結(jié)局指標(biāo)，如療效指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況等，以上工作均由2 名研究者獨(dú)立完成，并進(jìn)行結(jié)果核對(duì)，具體篩選流程見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

1.3 數(shù)據(jù)分析與展示 采用統(tǒng)計(jì)圖表與頻數(shù)、率及構(gòu)成比對(duì)結(jié)果進(jìn)行描述性分析，采用文字描述結(jié)合圖表形式進(jìn)行數(shù)據(jù)總結(jié)分析。其中，25 種中成藥的基本信息、具體組成、臨床研究類(lèi)型及研究干預(yù)措施描述采用表格，數(shù)據(jù)分布描述采用柱狀圖、折線圖、氣泡圖等。

2 結(jié)果

2.1 藥物信息

2.1.1 來(lái)源 共納入25 種中成藥，其中同屬一種但來(lái)源不同者分別列出，具體見(jiàn)表1。由此可知，三大目錄均納入的有3 種，分別為小兒化食口服液（丸）、保和丸（片／顆粒）、理中丸。

表1 中成藥來(lái)源分布

2.1.2 功效主治 具體見(jiàn)表2。

表2 中成藥功效主治分布

2.1.3 組成 25 種中成藥中24 種屬于純中藥制劑，另外龍牡壯骨顆粒還含有乳酸鈣、維生素D2、葡萄糖酸鈣等補(bǔ)鈣劑，共涉及77 味中藥，總出現(xiàn)頻次204 次，排名前十二位的依次為山楂、麥芽、陳皮、白術(shù)、神曲、茯苓、檳榔、甘草、山藥、大黃、雞內(nèi)金、木香，具體見(jiàn)圖3。

圖3 中成藥組成分布（出現(xiàn)頻次排名前12 位的中藥）

2.1.4 價(jià)格 本研究依托藥智網(wǎng)（https：／ ／www.yaozh.com／）平臺(tái)，查詢(xún)25 種中成藥價(jià)格信息。結(jié)果，不同廠家同一藥物售價(jià)差異較大，并且同一廠家生產(chǎn)的同一藥物在不同地區(qū)的售價(jià)也較為懸殊，如健胃消食口服液在全國(guó)各地的最高零售價(jià)為26.7～57.9 元，在遼寧不同生產(chǎn)廠家的大山楂丸最高零售價(jià)為2.1～9.6 元。

2.2 納入文獻(xiàn)分析 共納入文獻(xiàn)155 篇，包括中文文獻(xiàn)154 篇，英文文獻(xiàn)1 篇；臨床研究154 篇，Meta 分析1 篇。

2.2.1 文獻(xiàn)數(shù)量 25 種中成藥僅檢索到13 種有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，以健胃消食口服液（片）研究最多，達(dá)51篇；發(fā)表于核心期刊的文獻(xiàn)共23 篇，占比14.84%，具體見(jiàn)圖4。

圖4 中成藥文獻(xiàn)數(shù)量分布

2.2.2 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間 相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間均在2005 年至2022 年，2012 年以前數(shù)量較少，2013 年開(kāi)始明顯增加，在2019 年達(dá)到頂峰，并且近3 年來(lái)差異不大，具體見(jiàn)圖5。

圖5 中成藥文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布

2.2.3 文獻(xiàn)研究類(lèi)型 納入文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)性研究145 篇，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)130 篇，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)15 篇；觀察性研究9 篇，其中病例系列研究2 篇，回顧性研究7 篇；Meta分析1 篇，具體見(jiàn)表3。

表3 中成藥文獻(xiàn)研究類(lèi)型分布

2.2.4 研究對(duì)象 相關(guān)文獻(xiàn)研究對(duì)象均為單純功能性消化不良，不包含合并HP 感染或其他并發(fā)癥的患兒；樣本量最大為456 例，最小為30 例；年齡2 d～15 歲；1 篇Meta分析中納入文獻(xiàn)11 篇。

2.2.5 干預(yù)措施 145 篇臨床試驗(yàn)涉及7 種干預(yù)措施的對(duì)比形式，其中最多的形式是中成藥＋西藥vs西藥，共84 篇（占比57.24%）；3 篇研究中設(shè)置了安慰劑；5 篇研究中使用了中醫(yī)外治法，包括穴位敷貼、按摩等；對(duì)照組包含西藥的研究中，應(yīng)用頻率最高的是多潘立酮，共88 篇（占比60.69%）；7 篇回顧性研究中涉及2 種干預(yù)措施的對(duì)比形式，其中4 篇為中成藥vs西藥，其他3 篇為中成藥＋西藥vs西藥，具體見(jiàn)表4。

表4 實(shí)驗(yàn)性研究干預(yù)措施分布

2.2.6 療程 在152 篇2 組對(duì)照的臨床研究中，5 篇未報(bào)道具體療程；有報(bào)道具體療程的研究中療程最短為3 d，最長(zhǎng)為3 個(gè)月，其中有75 篇限定療程為2 周（14 d）。

2.2.7 結(jié)局指標(biāo) 納入研究所用結(jié)局指標(biāo)最多的是“總有效率”，共139 篇（占比90.26%），排名前十位的依次為總有效率、不良反應(yīng)、癥狀積分、癥狀緩解時(shí)間、胃腸激素等、胃腸功能檢查、癥狀緩解率、復(fù)發(fā)率、安全性指標(biāo)、身高體重，具體見(jiàn)圖6。

圖6 中成藥臨床研究的結(jié)局指標(biāo)分布

3 討論

目前，市面上用于治療功能性消化不良的中成藥類(lèi)目眾多，本研究通過(guò)篩選最終納入25 種口服中成藥，涉及飲食積滯、食積化熱、脾虛食滯、脾胃虛寒、肝胃不和、脾胃濕熱6 種證型，其中可治療脾虛食滯證的藥品最多，共11 種。研究者在各大網(wǎng)絡(luò)購(gòu)藥平臺(tái)查詢(xún)每種藥品的價(jià)格，發(fā)現(xiàn)不同藥廠差異較大，可能與中藥質(zhì)量、生產(chǎn)工藝的特殊要求、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)纫蛩赜嘘P(guān)［10］。

本研究?jī)H檢索到13 種藥品有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究，共155 篇文獻(xiàn)，分析其發(fā)表數(shù)量發(fā)現(xiàn)近十年來(lái)呈上升趨勢(shì)，但發(fā)表在核心期刊者較少，研究質(zhì)量尚需提高。其中，健胃消食口服液（片）的研究占近三分之一，其他藥品的研究證據(jù)相對(duì)較少；僅有1 篇Meta 分析，能夠用于循證決策證據(jù)綜合比較稀缺；在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，大多數(shù)研究沒(méi)有突出中成藥的治療特色及優(yōu)勢(shì)，僅有2 篇規(guī)定了入組患者中醫(yī)證候類(lèi)型，而且藥物對(duì)具體證候的治療效果不清晰；大多數(shù)研究樣本量較小，可能導(dǎo)致試驗(yàn)效能較低［11］，無(wú)法真實(shí)反映臨床療效［12］；研究對(duì)象年齡在2 d～15 歲之間，而且有2 篇針對(duì)新生兒，所涉及年齡范圍較廣，但針對(duì)不同發(fā)病年齡的療效評(píng)價(jià)證據(jù)不足，區(qū)分其治療藥品的有效性及安全性評(píng)價(jià)尚有待深入。

在實(shí)驗(yàn)性研究中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)占比最大，但普遍未提及分配隱藏方案和盲法，降低了試驗(yàn)的可信度和可重復(fù)性［13］。其中，75 篇文獻(xiàn)未說(shuō)明隨機(jī)序列產(chǎn)生過(guò)程或隨機(jī)化不標(biāo)準(zhǔn)［14］；在結(jié)局指標(biāo)的設(shè)計(jì)上，僅有1 篇文獻(xiàn)［15］對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了主次之分，有90%的臨床研究以“總有效率” 作為結(jié)局指標(biāo)之一，其過(guò)于籠統(tǒng)，主觀性強(qiáng)，而且沒(méi)有規(guī)范評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)，導(dǎo)致很容易產(chǎn)生選擇偏倚，不能真實(shí)客觀地反映中醫(yī)藥療法的干預(yù)效應(yīng)［16］；有6 篇設(shè)計(jì)了安全性指標(biāo)，55 篇研究報(bào)告了不良反應(yīng)。兒童的生理特點(diǎn)及用藥特點(diǎn)決定了兒童比成人更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)［17-18］，故建議在研究前后分別對(duì)其血常規(guī)、肝功腎功等進(jìn)行常規(guī)檢查，以確保藥物安全性［19］。研究表明，60%～80% 的患兒在長(zhǎng)期隨訪中持續(xù)存在癥狀，但本研究中僅有5 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了隨訪［20-21］。同時(shí)，反復(fù)發(fā)作也是造成本病醫(yī)療耗費(fèi)增加的主要原因［22］，但相關(guān)經(jīng)濟(jì)影響的數(shù)據(jù)仍然缺乏［23］，本研究中也僅有1 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，這對(duì)該領(lǐng)域藥物未來(lái)進(jìn)入各類(lèi)藥物目錄遴選的決策造成了不利。

3.1 藥品說(shuō)明書(shū)有待規(guī)范 藥品說(shuō)明書(shū)中相互作用、臨床試驗(yàn)、藥理毒理、藥動(dòng)學(xué)等項(xiàng)目缺失嚴(yán)重，同時(shí)存在不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)未標(biāo)注或標(biāo)注“尚不明確” 的情況，這些內(nèi)容的缺失在很大程度上影響到兒童用藥的安全性［24］。中成藥屬于中藥西制制劑，相關(guān)研究的缺失降低了療效可信度，這也可能是造成該類(lèi)制劑不能很好走向世界的原因之一［25］。因此，建議藥物研發(fā)者在藥品研發(fā)過(guò)程中對(duì)缺失項(xiàng)目予以重視，并對(duì)于已經(jīng)上市的藥品應(yīng)做進(jìn)一步臨床安全性評(píng)價(jià)。

另外，藥品說(shuō)明書(shū)中功能主治缺少西醫(yī)病名，適應(yīng)癥過(guò)于寬泛，違背了說(shuō)明書(shū)的可讀性［26］。例如，僅標(biāo)注“用于脾胃虛弱，消化不良，腹脹便溏”；有一半以上的藥品在用法用量中表現(xiàn)為缺乏合理界定、不同年齡用量不明確的問(wèn)題，如存在“兒童酌減” 的情況，缺乏臨床指導(dǎo)價(jià)值，導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥成為普遍現(xiàn)象，影響患兒生命健康［27］；同一藥物在兒童體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程不僅與成人不同，而且在各年齡段也有所差異［28］。藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)以簡(jiǎn)單易懂的語(yǔ)言準(zhǔn)確描述其主治及適應(yīng)癥，并綜合考慮患兒年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)等選擇合適劑量，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生及患兒家長(zhǎng)輔助用藥。

3.2 結(jié)局指標(biāo)需進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化 目前，核心指標(biāo)集是指特定疾病或健康領(lǐng)域臨床研究中應(yīng)當(dāng)報(bào)告的最小指標(biāo)集合，是公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果集合［29］。本研究通過(guò)檢索COMET 平臺(tái)（https：／ ／www.comet-initiative.org／），未見(jiàn)有針對(duì)兒童功能性消化不良的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行規(guī)范的注冊(cè)研究，建議結(jié)合《中成藥治療功能性消化不良臨床應(yīng)用指南》［30］中對(duì)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)，消化不良主要癥狀（上腹痛、上腹燒灼感、早飽、餐后飽脹等）的改善情況應(yīng)作為主要結(jié)局指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)，但其癥狀描述較復(fù)雜，兒童（尤其是嬰幼兒）可能無(wú)法準(zhǔn)確表達(dá)［31］。同時(shí)患兒存在胃排空功能差及胃電異常［32］，因此，胃動(dòng)力學(xué)檢驗(yàn)也應(yīng)作為一項(xiàng)評(píng)價(jià)藥物療效的指標(biāo)。另外，與健康兒童比較，功能性消化不良患兒更容易出現(xiàn)焦慮和抑郁［33］，心理社會(huì)因素也是一項(xiàng)重要評(píng)估指標(biāo)，但本研究中僅有2 篇文獻(xiàn)描述了患兒生活質(zhì)量評(píng)分，建議研究者將漢密爾頓焦慮評(píng)定量表等評(píng)價(jià)量表納入結(jié)局指標(biāo)。

3.3 不足與展望 第一，藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)嚴(yán)格、細(xì)化該領(lǐng)域中成藥說(shuō)明書(shū)管理，積極推進(jìn)開(kāi)展兒童用藥信息完善的研究工作；第二，鑒于獲得可靠及足夠統(tǒng)計(jì)效能的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是驗(yàn)證藥物是否安全有效的必要條件，應(yīng)積極鼓勵(lì)開(kāi)展兒童藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)；第三，研究者應(yīng)關(guān)注研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性、充分展現(xiàn)中醫(yī)治療特點(diǎn)。由于本研究未納入本病合并其他疾病的研究，文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少，而且研究類(lèi)型多樣未進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，尚無(wú)法完整反映口服中成藥治療功能性消化不良患兒的真實(shí)水平，同時(shí)統(tǒng)計(jì)圖表展示內(nèi)容有限。因此，未來(lái)可探索更多創(chuàng)新的工具和形式，減少工作重復(fù)率，從而提高中醫(yī)藥臨床研究效率。