楊洋洋，任 磊

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是由于冠狀動(dòng)脈器質(zhì)性或功能性病變導(dǎo)致心肌和冠狀動(dòng)脈血流之間的供需不平衡造成的疾病，臨床上多表現(xiàn)為胸痛、胸悶、心悸等[1]。目前，臨床上主要關(guān)注的是阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(OCAD)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(PCI)可有效緩解病人的臨床不適癥狀，且研究表明PCI可提高急性ST段抬高型心肌梗死及非ST段抬高型心肌梗死病人的生存率[2]。然而，臨床上許多因胸痛行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的病人卻沒有明顯的阻塞性冠狀動(dòng)脈病變(冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥50%)，此類病人的疾病被定義為非OCAD(NOCAD)[3]。冠狀動(dòng)脈微血管功能和(或)結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注不足，進(jìn)而引起心肌缺血，這種機(jī)制導(dǎo)致的心肌損害定義為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(CMD)[4]。研究顯示，CMD最早出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化階段，占NOCAD病人的一半以上[5]，這些病人沒有明確的針對(duì)性治療，但有更高的住院率和多次冠狀動(dòng)脈造影經(jīng)歷[6]。因此，對(duì)于CMD病人診治越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。冠狀動(dòng)脈微血管功能通過侵入性和非侵入性兩種方法進(jìn)行診斷，侵入性方法可通過在冠狀動(dòng)脈造影期間進(jìn)行微血管功能評(píng)估、溫度稀釋法測(cè)定微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)>25 U、冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲計(jì)算冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)<2.0 判斷CMD；無(wú)創(chuàng)方法通過測(cè)量靜息時(shí)和應(yīng)激期間的區(qū)域和整體心肌血流量(MBF)、微血管阻力和CFR來(lái)判斷冠狀動(dòng)脈血管舒縮功能[7]。其中，心臟磁共振(CMR)可以通過評(píng)估心肌灌注儲(chǔ)備(MPR)來(lái)反映冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能(MPR為腺苷輸注時(shí)的MBF與靜息時(shí)的MBF之比，MPR<2.0為CMD)[8]。目前，臨床上對(duì)于NOCAD合并CMD病人的治療包括控制危險(xiǎn)因素、抗心絞痛治療和抗缺血藥物治療。麝香保心丸的主要成分有麝香、人參提取物等，已被廣泛應(yīng)用于冠心病心絞痛的臨床治療，但對(duì)于CMD病人療效的研究尚少。因此，本研究探討NOCAD合并CMD病人的危險(xiǎn)因素及麝香保心丸治療NOCAD合并CMD病人的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月—2022年4月本院收治的NOCAD病人82例，收集并統(tǒng)計(jì)病人一般資料，通過心臟磁共振檢查評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能，其中，將MPR≥2.0作為非CMD組(42例)，將MPR<2.0作為CMD組(40例)；按照隨機(jī)數(shù)字表法將CMD組病人分為觀察組和對(duì)照組，每組20例。本研究獲得醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，所有病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) NOCAD合并CMD病人的診斷符合2020年歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會(huì)(EAPCI)關(guān)于非阻塞性冠狀動(dòng)脈缺血的專家共識(shí)文件中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT血管造影顯示任何一條冠狀動(dòng)脈的狹窄程度<50%；心臟磁共振評(píng)估MPR<2.0；靜息或負(fù)荷狀態(tài)下心肌缺血的客觀證據(jù)(ST段壓低、心肌代謝產(chǎn)物增多、心肌灌注缺損)；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)>50%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非心臟疾病引起的胸痛，如肋間神經(jīng)痛、肋軟骨炎、反流性食管炎等；其他心臟病引起的胸痛，如嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄或主動(dòng)脈關(guān)閉不全、肥厚型心肌病、限制型心肌病等；既往有心肌梗死或阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病病史；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常3倍、估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；合并嚴(yán)重的慢性阻塞性肺疾病、肺源性心臟病、嚴(yán)重心力衰竭[紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)]、活動(dòng)性出血、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；禁忌抗凝、抗血小板治療者；既往有精神類疾病，對(duì)密閉空間恐懼者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 入院后完善相關(guān)檢查、常規(guī)藥物治療、心血管內(nèi)科常規(guī)護(hù)理、健康教育、低鹽低脂(糖尿病)飲食。

1.3.2 觀察組 住院及院外治療期間，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服麝香保心丸(上海和黃藥業(yè)有限公司，批號(hào)Z31020068)，每次2丸，每日3次，口服。兩組病人均連續(xù)治療12周，出院后隨訪12周，且隨訪結(jié)束前后3 d回醫(yī)院復(fù)診。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 LVEF、舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯邓俣?舒張?jiān)缙诙獍臧戥h(huán)峰值速度(E/e′) 超聲心動(dòng)圖檢查檢測(cè)LVEF、E/e′，其中，E/e′<8為心臟舒張功能正常；E/e′在8～15的病人，結(jié)合其他參數(shù)進(jìn)行判斷；E/e′>15為心臟舒張功能不全[10]。

1.4.2 MPR 采用心臟磁共振測(cè)定MPR值。

1.4.3 心電圖臨床療效 采用運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)(TET)評(píng)估心電圖臨床療效，其中，顯效為運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)由陽(yáng)性(ST段缺血性下降>0.1 mV且持續(xù)2 min，出現(xiàn)典型的心絞痛發(fā)作、嚴(yán)重心律失常、收縮壓下降>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或ST段抬高)轉(zhuǎn)為陰性或運(yùn)動(dòng)耐量由代謝當(dāng)量(METs)評(píng)估問卷測(cè)定[METs問卷使用退伍軍人特定活動(dòng)問卷(VSAQ)[11]增加≥2級(jí)]；有效為下降的ST段僅上升0.1 mV或運(yùn)動(dòng)耐量增加1級(jí)；未達(dá)到上述診斷標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效[12]。

1.4.4 生活質(zhì)量評(píng)估 采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，SAQ包括軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意度、疾病認(rèn)知5個(gè)方面，標(biāo)準(zhǔn)分=(該維度的實(shí)際得分-該維度的最低得分)/(該維度的最高得分-該維度的最低得分)×100[13]。

1.4.5 eGFR測(cè)定 eGFR采用簡(jiǎn)化的腎臟病膳食改良試驗(yàn)(MDRD)公式計(jì)算得出[14]。

1.4.6 心血管不良事件比較 記錄并比較急性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常、心源性死亡等心血管不良事件發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 CMD組與非CMD組一般資料比較 CMD組女性、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.12 mmol/L、eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L占比高于非CMD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 CMD組與非CMD組一般資料比較 單位：例

2.2 觀察組與對(duì)照組LVEF、E/e′、MPR比較 治療12周后，兩組LVEF、MPR均較治療前升高，E/e′較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組LVEF、MPR高于對(duì)照組，E/e′低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 觀察組與對(duì)照組LVEF、E/e′、MPR比較(±s)

2.3 觀察組與對(duì)照組SAQ評(píng)分比較 與治療前比較，治療后12周兩組軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意度、疾病認(rèn)知方面評(píng)分均高于治療前，且觀察組以上各項(xiàng)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 觀察組與對(duì)照組SAQ評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 觀察組與對(duì)照組心電圖臨床療效比較 治療12周后，觀察組心電圖臨床療效總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 觀察組與對(duì)照組心電圖臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 觀察組與對(duì)照組主要心血管不良事件發(fā)生情況比較 隨訪12周后，觀察組心力衰竭發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 觀察組與對(duì)照組主要心血管不良事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.6 NOCAD合并CMD的危險(xiǎn)因素分析 女性、高血壓史≥20年、糖尿病史≥15年、LDL-C≥3.12 mmol/L、eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)均是NOCAD合并CMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C≥1.0 mmol/L是其保護(hù)因素。詳見表6。

表6 NOCAD合并CMD危險(xiǎn)因素的多因素二元Logistic回歸分析

3 討 論

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)是由前小動(dòng)脈(直徑100～400 μm)和小動(dòng)脈(直徑<100 μm)構(gòu)成，該系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)血管張力、分配血流、保證心肌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)交換和正常生理功能的作用[15]。心臟磁共振作為量化心肌灌注的非侵入性方法，可實(shí)現(xiàn)量化局部和全心肌血流量并計(jì)算MPR，因其高空間分辨率、無(wú)電離輻射、非侵入性以及對(duì)心血管結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行全面評(píng)估的能力具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

麝香保心丸作為一種中成藥可以通過多途徑、多靶點(diǎn)保護(hù)心血管，首先麝香保心丸通過增加血清一氧化氮(NO)濃度，防止內(nèi)皮功能紊亂，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能[16]；其次，通過增加環(huán)氧化酶-2(COX-2)及減少細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，擴(kuò)張病變冠狀動(dòng)脈血管，減輕心肌缺血[17]；減輕血管炎癥、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、減少微血管血栓形成，保證心肌功能正常，改善病人長(zhǎng)期預(yù)后[18]。Huang等[19]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸能增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的動(dòng)員，具有促進(jìn)血管新生的作用。一項(xiàng)針對(duì)麝香保心丸治療微血管性心絞痛病人的Meta分析顯示，麝香保心丸可有效減輕心絞痛癥狀，改善心功能，且安全性較好[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組LVEF、MPR、SAQ各項(xiàng)評(píng)分較對(duì)照組改善更明顯，心電圖臨床療效有效率較對(duì)照組明顯提升，E/e′比值較對(duì)照組減少更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，提示麝香保心丸可有效緩解CMD，改善病人臨床癥狀。隨訪12周后，觀察組病人無(wú)心力衰竭發(fā)生，對(duì)照組有5例病人發(fā)生心力衰竭，提示CMD與隨訪期間心力衰竭等主要心血管不良事件增加有關(guān)[21]，本研究在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用麝香保心丸，能夠有效改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，提高心肌收縮及舒張功能，進(jìn)一步改善病人心功能及其心室重構(gòu)[22]。

本研究結(jié)果顯示，女性、高血壓史≥20年、糖尿病史≥15年、eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)、LDL-C≥3.12 mmol/L均是NOCAD合并CMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C≥1.0 mmol/L是其保護(hù)因素。相對(duì)于男性而言，女性的獨(dú)特危險(xiǎn)因素(如絕經(jīng)后雌激素水平降低、妊娠相關(guān)疾病、自身免疫功能障礙、慢性炎癥和抑郁焦慮等心理危險(xiǎn)因素)可能通過自主神經(jīng)功能障礙和炎癥導(dǎo)致血管反應(yīng)異常，更容易導(dǎo)致CMD[23]。Charytan等[24]研究表明，CFR與慢性腎臟病(CKD)顯著相關(guān)，CKD 2期及以上病人CFR均<2.0(2期為1.91)，CKD發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，其機(jī)制可能是隨著腎功能下降，內(nèi)皮細(xì)胞脫落或缺血引起的代償性血管生成失敗，一氧化氮合酶被不對(duì)稱的二甲基精氨酸過度抑制，加重微血管炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙。Xiao等[25]研究證明，伴有腎內(nèi)動(dòng)脈病變(如腎小動(dòng)脈玻璃樣變)的無(wú)癥狀CKD1～4期合并NOCAD病人中存在心肌微循環(huán)的灌注受損。長(zhǎng)期高血壓病變會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂、炎癥反應(yīng)、交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能障礙[26]。長(zhǎng)期糖尿病病人引起血管功能障礙的機(jī)制包括高血糖介導(dǎo)的蛋白激酶C(PKC)的活化，可增加活性氧(ROS)的生成和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，ROS與NO反應(yīng)可導(dǎo)致NO的抗動(dòng)脈粥樣硬化性能的喪失，從而干擾血管舒張。此外，作為2型糖尿病發(fā)生主要原因之一的胰島素抵抗也可通過增加氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和降低NO利用度引起冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張受損[27]。高脂血癥與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，LDL-C是心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，Mayala等[28]對(duì)20例CMD病人和20例OCAD病人進(jìn)行比較，確定了LDL-C作為CMD發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，心臟磁共振可用于NOCAD合并CMD病人的診斷；麝香保心丸治療CMD可改善病人冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能、提高其生活質(zhì)量；對(duì)于存在高血壓、糖尿病、腎功能不全、高脂血癥以及女性高危因素的NOCAD合并CMD病人要做到早識(shí)別、早預(yù)防、早治療。