葛亞如，晁田田，桓 娜，孫敬輝，王承龍

冠心病(coronary heart disease，CHD)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)的簡稱，指冠狀動脈因粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，造成心肌缺血缺氧甚至壞死而導(dǎo)致的心臟病，亦稱缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)。

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》[1]指出，冠心病現(xiàn)患病人數(shù)1 139萬例，并且冠心病的死亡率呈持續(xù)上升趨勢。中醫(yī)治療“胸痹”歷史悠久，從《金匱要略》提出“陽微陰弦”治療胸痹，到清代《時(shí)方歌括》提出丹參飲治療胸痹，再到20世紀(jì)六七十年代，陳可冀院士提出“活血化瘀”治療冠心病，首次提倡以活血化瘀為組方的冠心Ⅱ號方治療冠心病，使冠心病治療的有效率從70%提高至88%[2]，推動了中醫(yī)藥治療冠心病的發(fā)展。CiteSpace軟件系統(tǒng)是一款文獻(xiàn)計(jì)量及可視化軟件，能探索某個(gè)領(lǐng)域發(fā)展中的關(guān)鍵點(diǎn)[3]。本研究利用CiteSpace軟件對近20年中醫(yī)藥治療冠心病的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，直觀地了解該領(lǐng)域的發(fā)展過程、研究熱點(diǎn)和趨勢，為進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)分類選擇“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合”，檢索方式為“主題”(精確)，檢索詞為“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“缺血性心臟病”“胸痹”。檢索時(shí)限為2001年1月1日—2021年7月1日。文獻(xiàn)來源是《中文核心期刊要目總覽》中的“醫(yī)藥、衛(wèi)生”領(lǐng)域。納入研究對象為冠心病，干預(yù)手段為中醫(yī)藥、可聯(lián)合冠心病二級預(yù)防藥物。研究類型為期刊文獻(xiàn)，排除重復(fù)出版物及文章類型為個(gè)案、系統(tǒng)綜述、會議、信件、新聞報(bào)紙、經(jīng)驗(yàn)類等。

1.2 研究方法 將檢索到的文獻(xiàn)從中文資源數(shù)據(jù)庫以Refworks格式導(dǎo)出，導(dǎo)出的文獻(xiàn)記錄包括標(biāo)題、作者、研究機(jī)構(gòu)名稱(研究院、學(xué)校、醫(yī)院)、摘要、期刊、發(fā)表時(shí)間等。將導(dǎo)出的文獻(xiàn)信息錄入到Excel數(shù)據(jù)庫以備后續(xù)分析使用。將納入的文獻(xiàn)轉(zhuǎn)換并導(dǎo)入CiteSpace軟件進(jìn)行可視化分析。

1.3 數(shù)據(jù)篩選

1.3.1 文獻(xiàn)處理 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后閱讀摘要，再剔除與冠心病和中醫(yī)藥研究不相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3.2 關(guān)鍵詞處理 將具有相同意義的關(guān)鍵詞進(jìn)行同義項(xiàng)合并，如“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“缺血性心臟病”統(tǒng)稱為“冠心病”；“心肌缺血”“心肌缺血再灌注損傷”“心肌損傷”統(tǒng)稱為“心肌缺血”；“心肌梗死”“心肌梗塞”統(tǒng)稱為“心肌梗死”；“血瘀證”“瘀血證”“瘀血”統(tǒng)稱為“血瘀證”等。

1.4 分析方法 采用CiteSpace 5.8.2軟件進(jìn)行作者機(jī)構(gòu)的共現(xiàn)分析及關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)分析等。

1.4.2 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 對關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，以識別該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。使用中介中心性(又稱中心性)對高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行評價(jià)，中介中心性越高代表關(guān)鍵詞在該領(lǐng)域的影響力越大[4]。

1.4.3 關(guān)鍵詞聚類分析 對關(guān)鍵詞進(jìn)行K均值聚類分析，使用基于關(guān)鍵詞的對數(shù)似然比法(logarithmic ratio，LLR)對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類并繪制時(shí)間線關(guān)鍵詞圖譜。采用Q值和S值對聚類結(jié)果進(jìn)行評價(jià)，其中Q值為聚類模塊值，Q>0.3代表劃分的結(jié)構(gòu)是顯著的；S值為聚類輪廓性指數(shù)，S>0.5代表聚類是合理的[3]。

1.4.4 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 本研究中設(shè)置突現(xiàn)持續(xù)最短時(shí)間是2年，以識別在某段時(shí)間內(nèi)變化率較高的關(guān)鍵詞[5]。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)文量統(tǒng)計(jì) 經(jīng)主題詞檢索后共獲得文獻(xiàn)6 285篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共保留文獻(xiàn)4 841篇，2001年發(fā)文量最少(54篇)，自2002年開始，年發(fā)文量均≥168篇。文獻(xiàn)研究的內(nèi)容以臨床研究和基礎(chǔ)研究為主，同時(shí)也包括數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理和理論探討等。詳見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療冠心病研究文獻(xiàn)的年度發(fā)文量

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)分析 使用CiteSpace軟件對作者進(jìn)行共現(xiàn)分析共獲得作者976位，根據(jù)普萊斯定律發(fā)文量≥8篇的作者為該領(lǐng)域的核心作者，繪制核心作者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)圖。由圖2可見，核心作者之間基本形成了較穩(wěn)定的合作網(wǎng)絡(luò)，研究團(tuán)隊(duì)主要來自陳可冀、王階、劉建勛、王偉、謝雁鳴等科研團(tuán)隊(duì)。

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)圖

2.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 通過對關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析共獲得關(guān)鍵詞670個(gè)，高頻關(guān)鍵詞前15位涉及研究對象、生物學(xué)研究、中醫(yī)證型等。其中，中介中心性≥0.10的高頻詞有5個(gè)，分別是冠心病、心肌缺血、心絞痛、大鼠、細(xì)胞凋亡。詳見表1。

表1 頻次居前15位關(guān)鍵詞

2.4 關(guān)鍵詞聚類分析 對關(guān)鍵詞聚類分析可以發(fā)現(xiàn)本研究主題下的主要研究內(nèi)容分布。本研究中關(guān)鍵詞聚類Q=0.531 5>0.300 0，S=0.805>0.500，說明聚類顯著合理，結(jié)果可靠。對關(guān)鍵詞進(jìn)行K值聚類后獲得12個(gè)聚類標(biāo)簽(見表2)，圖3顯示了研究文獻(xiàn)的時(shí)間線關(guān)鍵詞聚類圖，歸納研究方向：第1類別(#0、#1、#2、#4)為冠心病中醫(yī)藥治療的臨床研究，包括證型、證候要素、方藥治法、活血化瘀方劑、中成藥、心電圖等關(guān)鍵詞，其中芍藥苷、丹參等為經(jīng)典研究對象；第2類別(#3、#5、#7、#8)為冠心病中醫(yī)藥治療的基礎(chǔ)研究，包括細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、超氧化物歧化酶、線粒體自噬、組學(xué)研究等關(guān)鍵詞；第3類別(#6、#11)為有關(guān)數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理、用藥規(guī)律；其他如心理、雙心(#9)、療效及安全性(#10)等。

表2 關(guān)鍵詞聚類結(jié)果

圖3 基于LLR的文獻(xiàn)時(shí)間線關(guān)鍵詞聚類圖

2.5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 通過關(guān)鍵詞突現(xiàn)可以了解該領(lǐng)域近年來的研究熱點(diǎn)。設(shè)置突現(xiàn)持續(xù)最短時(shí)間是2年，獲得突現(xiàn)詞25個(gè)。詳見圖4。

圖4 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

3 討 論

本研究通過CiteSpace軟件對近20年冠心病中醫(yī)藥治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，最終納入文獻(xiàn)共4 841篇，分別對核心作者合作網(wǎng)絡(luò)及關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)進(jìn)行可視化分析，以了解該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和趨勢。從文獻(xiàn)年度發(fā)文量趨勢中可得出，自2002年以來發(fā)文量較穩(wěn)定。通過對作者合作網(wǎng)絡(luò)可視化分析得出陳可冀、王階、劉建勛、王偉、謝雁鳴等科研團(tuán)隊(duì)是本領(lǐng)域中貢獻(xiàn)較大的研究團(tuán)隊(duì)，以機(jī)構(gòu)內(nèi)部、科研院所與醫(yī)院之間的合作較多。通過對關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類及突現(xiàn)分析可見，近20年冠心病中醫(yī)藥治療研究熱點(diǎn)是活血化瘀方劑、中藥藥對、中藥提取物、中成藥、生物學(xué)研究，主要分為五大類：①臨床應(yīng)用及治療經(jīng)驗(yàn)，以活血化瘀類成分如血府逐瘀湯、麝香保心丸、愈心痛等研究居多，亦有對化痰祛瘀證的研究如化痰祛瘀方、針灸研究；②基礎(chǔ)研究，通過體內(nèi)試驗(yàn)(動物)及體外試驗(yàn)(細(xì)胞)研究中藥有效成分(單方、復(fù)方)對疾病模型的作用機(jī)制；③生物學(xué)基礎(chǔ)研究，從基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)方面深入挖掘；④新技術(shù)和方法研究，包括數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理等；⑤冠心病與心理，雙心模式的結(jié)合和診治。

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院陳可冀院士在20世紀(jì)六七十年代帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)以冠心病為突破口，在國內(nèi)率先建立了“血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)”和“冠心病血瘀證診斷與療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”，成為國家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，以活血化瘀為主治療心血管疾病，對國內(nèi)外冠心病的診療產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響[6]?；趯?0家醫(yī)院、8 129例冠心病病人證候特征的橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)氣虛、血瘀和痰濁是關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)的證素，其中氣虛血瘀是最常見的證候[7]。冠心病本虛以氣虛、陰虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀、痰濁和氣滯為主[8]。在不同臨床分型中亦有所不同，如心絞痛、心肌梗死多兼痰濁[9]。瓜蔞丹參顆粒可上調(diào)痰瘀互阻型冠心病病人miR-155表達(dá)，并影響下游SMAD1、SPI1、ETS1等基因的表達(dá)，改善不穩(wěn)定型心絞痛病人心絞痛發(fā)作次數(shù)并具有良好的安全性[10]?；A(chǔ)研究方面，Pan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉呈劑量依賴性地抑制促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表達(dá)，并上調(diào)抗凋亡蛋白Bal-2的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡；丹參酮ⅡA、虎杖苷、黃芪甲苷等活血化瘀類中藥成分能抑制冠心病模型的細(xì)胞凋亡[12-14]。利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血?dú)馓撗鲎C大鼠模型存在8個(gè)差異蛋白，包括磷酸丙糖異構(gòu)酶等，并與能量代謝、應(yīng)激、氧化反應(yīng)有關(guān)[9]。從代謝組學(xué)的角度，通過研究慢性心肌缺血?dú)馓撗鲎C小型豬模型的血漿，發(fā)現(xiàn)在早期即存在3大物質(zhì)代謝紊亂，并破壞能量代謝中的三羧酸循環(huán)，使能量代謝障礙[15]。以上從冠心病組學(xué)方面對疾病的機(jī)制進(jìn)行研究。1995年胡大一教授在國內(nèi)率先提出“雙心醫(yī)學(xué)”概念并應(yīng)用于臨床實(shí)踐，“雙心醫(yī)學(xué)”是心理-生物-社會的醫(yī)學(xué)綜合模式[16]，其主要的目的是在關(guān)注病人軀體疾病的同時(shí)關(guān)注病人的精神心理狀態(tài)，從而改善遠(yuǎn)期預(yù)后[17-18]。越來越多的研究證據(jù)表明，心理問題是冠心病的重要危險(xiǎn)因素[19-21]。研究表明，15%～67%的冠心病病人具有明顯的焦慮、抑郁癥狀，這些癥狀使冠心病病人再梗死風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～4.5倍，是發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。西醫(yī)治療冠心病合并焦慮、抑郁主要是在使用冠心病二級預(yù)防藥物基礎(chǔ)上加抗焦慮、抑郁藥物，一方面易出現(xiàn)不良反應(yīng)，另一方面病人對此類藥物接受度低，服藥依從性差。中醫(yī)認(rèn)為心主血脈、藏神，“郁可致病，病可致郁”，冠心病合并焦慮抑郁的中醫(yī)治療是基于陰陽、藏象、氣血等中醫(yī)基礎(chǔ)理論，辨證施治。研究發(fā)現(xiàn)，中藥單藥如人參、五味子、丹參等可調(diào)節(jié)心主血脈和心主神明，能夠改善冠心病病人的焦慮抑郁狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)“雙心”同治[23]。

本研究使用CiteSpace軟件對冠心病中醫(yī)藥治療的文獻(xiàn)研究進(jìn)行可視化分析和描述，便于直觀、高效地提取和挖掘相關(guān)信息。雖然目前有關(guān)中醫(yī)藥治療冠心病的研究取得了一定成果，但仍存在以下問題：①對冠心病的證型研究主要集中在血瘀證、痰濁證，其他證型及復(fù)雜證型研究較少；②研究更多關(guān)注在中藥-生物學(xué)基礎(chǔ)-證候相關(guān)性方面，具體機(jī)制未明確；③模型驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；④缺少中醫(yī)藥干預(yù)的多中心的大數(shù)據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，為解決上述問題，尚需進(jìn)行進(jìn)一步的研究：①增加中醫(yī)藥對冠心病其他證型的研究，包括臨床觀察和基礎(chǔ)研究；②利用分子生物學(xué)、化學(xué)物質(zhì)組學(xué)等新技術(shù)，從基因、分子、細(xì)胞等多個(gè)方面進(jìn)一步闡述中醫(yī)藥治療冠心病的作用機(jī)制及其有效成分；③建立并優(yōu)化公認(rèn)的證候模型及其評價(jià)方法；④基于大數(shù)據(jù)和人工智能，開展中醫(yī)藥治療冠心病的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)。

綜上所述，為促進(jìn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程，需進(jìn)行多途徑、多學(xué)科、多領(lǐng)域的合作，建立具有中醫(yī)特色的冠心病診療及評價(jià)系統(tǒng)。