肖 韻,魏永杰,閆 琳,曹 衛(wèi),徐 艷,楊見(jiàn)明

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,安徽 合肥 230601)

老年性耳聾是老年人口中最常見(jiàn)的感覺(jué)缺陷之一,又稱為年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失,是指隨著年齡的增長(zhǎng),內(nèi)耳結(jié)構(gòu)逐漸退化,以雙耳出現(xiàn)對(duì)稱性、進(jìn)行性、高頻聽(tīng)力下降為特點(diǎn)的不可逆的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。全球約有4.66億人患有致殘聽(tīng)力損失,中國(guó)聽(tīng)力殘疾人數(shù)為2780萬(wàn),居五類殘疾人之首,而老年性耳聾是聽(tīng)力殘疾的主要病因,占耳聾人群的一半以上,約為51.6%[1, 2]。老年性耳聾對(duì)老年人的生理和心理都造成嚴(yán)重影響,它不僅導(dǎo)致日常交流障礙,還會(huì)引起抑郁和焦慮等心理癥狀[3]。此外,老年性耳聾可能會(huì)增加患癡呆和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來(lái),隨著科研的發(fā)展,對(duì)于老年性耳聾的認(rèn)知有了很大的進(jìn)步。

1 老年性耳聾的病因及病理類型

根據(jù)Schuknecht(1993)聽(tīng)力測(cè)試、病理結(jié)果及不同發(fā)病機(jī)制,可將老年性耳聾分為感音型、神經(jīng)型、代謝型、耳蝸傳導(dǎo)型,后來(lái)又增加了混合型和不確定型,共六種類型[5]。老年性耳聾的發(fā)病涉及多種因素的相互作用,如遺傳、衰老、噪聲暴露、耳毒性藥物、氧化應(yīng)激、炎癥、飲食以及其他因素等[6]。

1.1 噪聲暴露環(huán)境噪聲是導(dǎo)致老年性耳聾的重要因素。有研究表明,在衰老過(guò)程中內(nèi)耳長(zhǎng)期暴露于高強(qiáng)度噪聲,會(huì)加速老年性耳聾的進(jìn)展[7]。噪聲暴露不僅影響毛細(xì)胞,還會(huì)損傷耳蝸帶狀突觸與螺旋神經(jīng)元[8]。毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元由帶狀突觸連接,帶狀突觸是聽(tīng)覺(jué)通路中的第一個(gè)興奮性傳入突觸,是聲音信號(hào)傳導(dǎo)的重要節(jié)點(diǎn)。帶狀突觸對(duì)噪聲高度敏感,它們的損傷引起與年齡相關(guān)的耳蝸突觸病和神經(jīng)疾病,最終導(dǎo)致螺旋神經(jīng)元退化和聽(tīng)覺(jué)中樞功能異常[9]。

1.2 衰老內(nèi)耳的退行性變化主要發(fā)生在感覺(jué)毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)元以及血管紋和螺旋韌帶[10]。隨著年齡的增加,血管紋和螺旋韌帶退化,導(dǎo)致ATP酶表達(dá)下降,耳蝸內(nèi)電位降低甚至喪失[7]。毛細(xì)胞衰老變性與關(guān)鍵分子過(guò)程的變化有關(guān),包括轉(zhuǎn)錄、DNA損傷、自噬、氧化應(yīng)激以及與機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的基因表達(dá)。在細(xì)胞水平上,毛細(xì)胞衰老的特征是立體纖毛丟失,體細(xì)胞萎縮以及機(jī)械性能降低,這表明機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和耳蝸擴(kuò)增的功能下降先于毛細(xì)胞丟失并導(dǎo)致ARHL[11]。年齡是螺旋神經(jīng)元存活的最重要預(yù)測(cè)因子,影響整個(gè)生物體衰老的信號(hào)通路可能會(huì)影響與年齡相關(guān)的螺旋神經(jīng)元損失[12]。

1.3 飲食及相關(guān)因素研究表明,長(zhǎng)期高脂飲食導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加及線粒體功能失調(diào)[13]。在D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老大鼠中,高脂肪飲食增加內(nèi)耳中NADPH氧化酶及解偶聯(lián)蛋白的表達(dá),同時(shí)也增加了內(nèi)耳線粒體損傷和半胱天冬酶-3 介導(dǎo)的內(nèi)耳細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致聽(tīng)力損失[13]。耳蝸是受高血壓影響的靶器官之一,高血壓對(duì)血管系統(tǒng)的影響導(dǎo)致耳蝸損傷[14]。高脂血癥可能使血脂代謝紊亂,血液黏滯度升高以及血小板聚集性增強(qiáng),導(dǎo)致毛細(xì)胞及支持細(xì)胞破壞,耳蝸神經(jīng)及螺旋神經(jīng)元退行性病變,從而造成內(nèi)耳損傷[15]。

1.4 炎癥最近,越來(lái)越多的研究表明炎癥在衰老、藥物和噪音誘導(dǎo)的耳毒性中起關(guān)鍵作用[16]。聽(tīng)力損傷后,炎癥細(xì)胞在耳蝸中浸潤(rùn)和增殖,這些炎癥細(xì)胞可以合成和釋放多種促炎細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[17]。IL-1β和IL-6是屬于白細(xì)胞介素超家族的急性炎癥標(biāo)志物,有助于單核吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)以及隨后的彈性蛋白酶和前列腺素的釋放,導(dǎo)致過(guò)度炎癥級(jí)聯(lián)激活,引起微循環(huán)障礙、組織破壞和最終的聽(tīng)力障礙[18]。

1.5 其他因素老化過(guò)程中,線粒體DNA突變會(huì)影響線粒體功能,造成毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元的氧化損傷[19]。腦損傷時(shí),谷氨酸鹽過(guò)度釋放損傷耳蝸,引起螺旋神經(jīng)元缺失,導(dǎo)致老年性耳聾的發(fā)生[20]。此外,在老年沙鼠中,耳蝸內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性下降,導(dǎo)致耳蝸內(nèi)電位下降,影響耳蝸正常的生理功能[21]。

2 老年性耳聾的分子機(jī)制

老年性耳聾的病理學(xué)改變涉及聽(tīng)覺(jué)感受毛細(xì)胞缺失、螺旋神經(jīng)元缺失以及血管紋萎縮[22]。老年性耳聾的分子機(jī)制十分復(fù)雜,包括氧化損傷,線粒體結(jié)構(gòu)與功能損傷、血管紋損傷、線粒體自噬等。

2.1 氧化應(yīng)激耳蝸老化損傷中活性氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致螺旋神經(jīng)元和血管紋損傷[23]?；钚匝跏羌?xì)胞代謝的有毒產(chǎn)物,是源自分子氧的各種分子和自由基,包括羥基自由基、超氧陰離子、過(guò)氧化氫、單線態(tài)氧等,主要由細(xì)胞中的線粒體產(chǎn)生[24]。自由基是衰老疾病(包括年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失)重要致病因素之一。在衰老耳蝸中,活性氧的增加破環(huán)內(nèi)耳穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致毛細(xì)胞丟失從而引起聽(tīng)力損失[25]。此外,在衰老過(guò)程中,伴隨著ROS的增加,抗氧化防御系統(tǒng)功能逐漸喪失,保護(hù)細(xì)胞免受ROS損傷的內(nèi)源性酶(抗氧化酶)的產(chǎn)生減少或功能失調(diào),ROS產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)失衡,加劇氧化應(yīng)激和聽(tīng)力損失[26]。

2.2 線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常耳蝸的生理活動(dòng)極易受線粒體功能障礙的影響[27]。研究表明:與活性氧相關(guān)的線粒體功能障礙在耳蝸衰老過(guò)程中發(fā)揮核心作用[28]。細(xì)胞中ROS主要來(lái)源于線粒體,在線粒體氧化呼吸鏈中產(chǎn)生,線粒體結(jié)構(gòu)和功能紊亂會(huì)導(dǎo)致ROS積累。與此同時(shí),線粒體DNA是自由基攻擊的主要靶標(biāo),其突變會(huì)隨著年齡的增加逐漸積累[29]。

2.3 血管紋萎縮血管紋是主要的耳蝸結(jié)構(gòu)之一,它是耳蝸側(cè)壁上高度血管化的分層上皮組織,外部連接基底膜的螺旋韌帶,內(nèi)部連接內(nèi)淋巴液[30]。血管紋可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)淋巴的分泌來(lái)維持感覺(jué)毛細(xì)胞機(jī)械電信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的離子濃度梯度,對(duì)耳蝸內(nèi)電位的產(chǎn)生和維持耳蝸穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[31]。隨著年齡的增長(zhǎng)血管紋出現(xiàn)萎縮,引起聽(tīng)力損失[32]。

2.4 線粒體自噬線粒體自噬對(duì)于細(xì)胞存活和耳蝸功能至關(guān)重要。線粒體自噬是指通過(guò)自噬途徑選擇性降解受損線粒體以維持穩(wěn)態(tài)的過(guò)程,是一種重要的線粒體質(zhì)量控制機(jī)制,在ARHL病理變化中起重要作用[33]。線粒體自噬與衰老有關(guān),隨著年齡的增長(zhǎng),線粒體自噬相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)減少,線粒體自噬水平降低[34]。實(shí)驗(yàn)顯示,老年小鼠的毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元中受損線粒體增加,自噬體和溶酶體的共定位降低,表明中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中線粒體自噬損傷。激活線粒體自噬可以促進(jìn)線粒體降解,延緩細(xì)胞衰老,促進(jìn)毛細(xì)胞的存活[35]。

3 老年性耳聾的治療

由于老年性耳聾的損傷不可逆,傳統(tǒng)的治療方式主要是使用聽(tīng)力放大設(shè)備,如佩戴助聽(tīng)器和植入人工耳蝸[36]。通過(guò)應(yīng)用輔助藥物調(diào)節(jié)內(nèi)耳微循環(huán)來(lái)改善聽(tīng)力是另一種手段。運(yùn)動(dòng)及飲食習(xí)慣的改變對(duì)于延緩ARHL也起到了一定作用。鑒于氧化應(yīng)激在老年性耳聾中的作用,抗氧化劑及針對(duì)氧化應(yīng)激途徑的分子靶向藥物是近些年的研究熱點(diǎn)[37]。鹽皮質(zhì)激素是老年性耳聾的一種新型治療方式,有望預(yù)防和延緩老年性耳聾,但目前處于起步階段[38]。炎癥在年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失中的研究很少,但最新研究表明,聽(tīng)力損失與炎性因子存在相關(guān)性,炎癥可能是治療老年性耳聾的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[39]。此外,針對(duì)螺旋神經(jīng)元的損傷修復(fù)與再生,基因療法和干細(xì)胞療法等生物療法取得了巨大的進(jìn)步,為老年性耳聾恢復(fù)聽(tīng)力帶來(lái)了希望[12]。

綜上,隨著老年人口的增多,老年性耳聾發(fā)病率逐年上升,它不僅影響老年人的身心健康,也對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成巨大影響。老年性耳聾是由遺傳與環(huán)境等多因素協(xié)同作用的復(fù)雜性疾病,盡管近些年來(lái)對(duì)于老年性耳聾的研究有了很大的進(jìn)展,但仍然缺乏行之有效的治療手段。研究老年性耳聾的分子機(jī)制及致病因素可以為老年性耳聾的干預(yù)和治療提供前進(jìn)方向。