陳 艷 羊文娟

南京市江寧醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京 211100

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要危險因素，與腦血管事件的發(fā)生、復(fù)發(fā)有密切關(guān)系[1]。頸動脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的缺血性腦卒中，除了與斑塊所致的頸動脈管腔狹窄程度有關(guān)，與斑塊本身易損性也密切相關(guān)。有研究認(rèn)為頸動脈狹窄所引起的急性腦血管事件只占小部分，斑塊的不穩(wěn)定性與缺血性腦卒中的關(guān)系更為密切[2]。潰瘍斑塊是重要的不穩(wěn)定斑塊類型，因其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、易脫落、易繼發(fā)血栓，極易導(dǎo)致急性事件發(fā)生[3-4]。目前國內(nèi)關(guān)于頸動脈潰瘍斑塊的相關(guān)性研究主要集中在潰瘍斑塊的影像學(xué)評估方面，對其相關(guān)危險因素及形成機(jī)制的研究較少[5-6]。本研究比較頸動脈粥樣硬化伴狹窄患者中潰瘍斑塊組和非潰瘍斑塊組間的臨床及實驗室資料，對頸動脈潰瘍斑塊形成的影響因素進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2020年2月就診于南京市江寧醫(yī)院（我院）神經(jīng)內(nèi)科，經(jīng)頸部血管彩超或頭頸部計算機(jī)斷層掃描血管成像（computerized tomography angiography，CTA）檢查提示有頸動脈粥樣硬化伴狹窄，并進(jìn)一步行腦血管造影檢查的患者116例。其中男89例，女27例，年齡45～84歲，平均（68.18±8.37）歲。依據(jù)斑塊表面是否形成潰瘍，分為潰瘍斑塊組（36例）和非潰瘍斑塊組（80例）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腦血管造影術(shù)證實為頸動脈硬化伴狹窄，并通過造影對狹窄處斑塊表面完整性進(jìn)行評估的患者；有完善的病歷資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、急性心肌梗死、嚴(yán)重肝腎功能異常以及其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病者；服用中藥湯劑者。

1.3 數(shù)據(jù)采集

收集116例患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料（性別、年齡）、動脈粥樣硬化相關(guān)疾病病史、個人史及服藥史（高血壓病、糖尿病、冠心病、吸煙史、他汀類藥物服用史）。收集所有患者晨起空腹靜脈血血清檢測所得總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]數(shù)值。收集腦血管造影術(shù)檢查結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

選用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗，極度偏態(tài)分布的計量資料組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗，通過二元多因素logistic回歸分析探索潰瘍斑塊形成的相關(guān)影響因素。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂水平的比較

兩組血清TG、HDL-C、ApoB、[Lp（a）]水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。潰瘍斑塊組患者血清中TC、LDL-C、ApoA1水平高于非潰瘍斑塊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組血脂水平的比較（±s）

表2 兩組血脂水平的比較（±s）

注 TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；ApoA1：載脂蛋白A1；ApoB：載脂蛋白B；[Lp（a）]：脂蛋白a

項目 TC（mmol/L）TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）ApoA1（g/L） ApoB（g/L） [Lp（a）]（mg/L）潰瘍斑塊組（n=36） 4.89±0.82 1.93±0.95 1.20±0.35 2.74±0.64 1.41±0.37 0.91±0.17 215.63±212.89非潰瘍斑塊（n=80） 4.39±0.99 1.88±0.89 1.14±0.30 2.43±0.70 1.28±0.30 0.85±0.22 264.41±218.43 t/Z值 -2.659 -0.317 -0.922 -2.256 -2.039 -1.482 -1.128 P值 0.009 0.752 0.359 0.026 0.044 0.141 0.259

2.2 與潰瘍斑塊形成相關(guān)的多因素logistic回歸分析

因TC與LDL-C水平間存在顯著相關(guān)關(guān)系，兩者不同時納入后續(xù)logistic回歸分析。以是否形成潰瘍斑塊為因變量，以血清ApoA1、血清TC水平為自變量，建立二元logistic回歸模型1，分析結(jié)果顯示，血清TC是潰瘍斑塊形成的危險因素（OR=1.695；95%CI：1.061～2.710；P＜ 0.05）。見表3。以是否形成潰瘍斑塊為因變量，以血清ApoA1、血清LDL-C水平為自變量，建立二元logistic回歸模型2，分析結(jié)果顯示，血清LDL-C亦為潰瘍斑塊形成的危險因素（OR=1.950；95%CI：1.057～3.595；P＜ 0.05）。見表4。二元logistic回歸模型3顯示，在調(diào)整了年齡、性別、吸煙史、高血壓病、糖尿病、冠心病、他汀服用史、ApoA1因素后，血清TC仍與潰瘍斑塊形成密切相關(guān)（OR=1.811；95%CI：1.068～3.072；P＜ 0.05），見表5。多因素logistic回歸分析變量賦值見表6。

表3 頸動脈潰瘍斑塊發(fā)生相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析1

表4 頸動脈潰瘍斑塊發(fā)生相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析2

表5 頸動脈潰瘍斑塊發(fā)生相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析3

表6 多因素logistic回歸分析變量賦值表

3 討論

頸動脈粥樣硬化斑塊一旦破潰，形成潰瘍斑塊，則易引起血小板、纖維蛋白、紅細(xì)胞等聚集，在局部形成血栓或脫落形成栓子[7-8]。腦梗死的栓子來源之一即頸動脈潰瘍斑塊或繼發(fā)血栓陣發(fā)性釋放的碎屑或血凝塊，其可導(dǎo)致遠(yuǎn)端動脈栓塞，這也是進(jìn)展性腦卒中的發(fā)生機(jī)制之一[9-10]?；诖?，臨床實踐中，及時發(fā)現(xiàn)斑塊潰瘍，評估潰瘍斑塊形成的原因，及時進(jìn)行干預(yù)，對預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。對潰瘍斑塊的治療需要對影響其發(fā)生的危險因素及發(fā)生機(jī)制有充分的認(rèn)識。斑塊的發(fā)生發(fā)展受多種臨床因素影響，有研究表明，高齡、男性、高血壓、糖尿病、吸煙、高血脂、高同型半胱氨酸等是斑塊形成的常見因素，其中脂質(zhì)代謝異常是一個關(guān)鍵因素[11-12]。本研究從影響動脈粥樣硬化斑塊形成的相關(guān)因素著手，探討頸動脈潰瘍斑塊的相關(guān)影響因素。結(jié)果顯示，在頸動脈硬化伴狹窄患者中，潰瘍斑塊組血清TC、LDL-C及ApoA1水平高于非潰瘍斑塊組。logistic回歸分析1、2的結(jié)果表明，只有血清TC、LDL-C對潰瘍斑塊形成的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義，且OR值均大于1，是潰瘍斑塊形成的危險因素。logistic回歸分析3結(jié)果顯示，在矯正了年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病、冠心病、他汀服用史、ApoA1后，血清TC對頸動脈潰瘍斑塊形成的影響仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果提示，血清TC及LDL-C，作為動脈粥樣斑塊形成的始動因素，在斑塊進(jìn)一步進(jìn)展為潰瘍斑塊的過程中，同樣具有重要作用。

潰瘍斑塊形成的機(jī)制尚不明確，研究表明斑塊內(nèi)炎癥貫穿在易損斑塊發(fā)生發(fā)展的全過程[13]，氧化型LDL-C可以導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加，使更多的炎癥細(xì)胞進(jìn)入斑塊，進(jìn)入斑塊的單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，可攝取氧化型LDL后轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致脂質(zhì)核心膨脹。氧化型LDL-C還可通過其特異性受體介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)，促使纖維帽中的細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致纖維帽變薄和斑塊破裂，從而使斑塊向潰瘍斑塊轉(zhuǎn)變[14]。目前已有研究表明LDL-C是典型的致動脈粥樣硬化膽固醇，林東等[15]研究表明，LDL-C水平增高亦與頸動脈易損斑塊發(fā)生相關(guān)。本研究結(jié)果與其結(jié)論一致。TC除包含LDL-C、HDL-C外，還包含中等密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇等殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC），RC更易沉積到動脈壁，更易被巨噬細(xì)胞捕獲形成泡沫樣細(xì)胞，近年研究表明，RC是頸動脈斑塊形成及急性缺血性腦卒中事件發(fā)生的危險因素[16-17]，這些證據(jù)提示，LDL-C不能完全代表膽固醇的危害作用，TC及RC仍是需要密切檢測的指標(biāo)。馮瑩印等[18]的研究結(jié)果提示高TC水平與斑塊內(nèi)出血及高危斑塊存在相關(guān)，本研究結(jié)果亦顯示TC與頸動脈潰瘍斑塊形成相關(guān)。這提示臨床中，僅專注于LDL-C的評估和管理是不夠的，關(guān)于RC在頸動脈潰瘍斑塊形成中的作用，值得后續(xù)進(jìn)一步研究探討。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究是一個單中心回顧性研究，限于病歷資料，未能將更多的可能危險因素納入研究。針對吸煙、高血壓、糖尿病等因素，未進(jìn)行吸煙數(shù)量、血壓血糖控制情況的評估。未對患者使用他汀的劑量及治療時間進(jìn)行精確區(qū)分。其次，本研究納入的樣本量有限，對統(tǒng)計效力有一定影響。此外，本研究主要通過彩超、CTA及腦血管造影診斷潰瘍斑塊，其診斷效能與近年興起的高分辨核磁共振相比較為遜色，有可能低估了潰瘍斑塊的比例。

綜上，血清TC及LDL-C是頸動脈潰瘍斑塊形成的重要危險因素，臨床管理中應(yīng)注意加強(qiáng)監(jiān)測、按照不同危險分層嚴(yán)格進(jìn)行膽固醇管理。除了傳統(tǒng)的四項血脂指標(biāo)外，其他的血脂指標(biāo)（如ApoA1、殘余膽固醇等）在頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展中的作用，值得關(guān)注和進(jìn)一步研究。