陳梓林 王雯倩

1.廣州醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，廣東廣州 511495；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東廣州 510260

近年來(lái)，雖然國(guó)內(nèi)外腫瘤研究不斷深入，但我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率仍不斷上升，2018年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位，新發(fā)病例37.6萬(wàn)例，病死病例19.1萬(wàn)例，在全球流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)中被確認(rèn)為高水平流行國(guó)家，且多數(shù)患者在確診時(shí)已屬于中晚期，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重[1-2]?；谕饪剖中g(shù)和新輔助化療的治療方案已廣為應(yīng)用[1-2]，但手術(shù)指征的嚴(yán)格限制和一大部分低位直腸癌患者在術(shù)后生存質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，成為目前主流治療方案的缺點(diǎn)[3]。因此，對(duì)中國(guó)結(jié)直腸癌患者的發(fā)病機(jī)制的研究是迫切需要的，能夠?yàn)樗幬镅邪l(fā)提供新思路。

白細(xì)胞介素33（interleukin-33，IL-33）是一種來(lái)自IL-1家族的組織來(lái)源的核細(xì)胞因子，在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞中大量表達(dá)，在體內(nèi)的主要靶點(diǎn)是組織駐留免疫細(xì)胞，例如肥大細(xì)胞、2型固有細(xì)胞（innate lymphoid cells 2，ILC2s），調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Tregs），2型T輔助細(xì)胞（T helper type 2，Th2）、嗜酸性粒細(xì)胞等[4]。因此，IL-33正在成為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑。在腫瘤免疫中，IL-33主要通過(guò)與大多數(shù)免疫細(xì)胞群表達(dá)的受體腫瘤發(fā)生抑制物（suppression of tumorrigenicity 2，ST2）結(jié)合來(lái)同時(shí)介導(dǎo)抗腫瘤和促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的作用，哪一種作用占主導(dǎo)地位因腫瘤來(lái)源和具體的免疫微環(huán)境而不盡相同[4-5]。本文就IL-33在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展、預(yù)后評(píng)價(jià)及治療意義三方面展開(kāi)綜述，以增進(jìn)臨床和科研工作者對(duì)此的理解。

1 IL-33在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

1.1 IL-33在結(jié)直腸癌中的促瘤作用機(jī)制

目前，一系列研究證實(shí)了腫瘤源性的IL-33通過(guò)募集ST2+Tregs細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中的促瘤作用。在結(jié)腸癌模型中[6]，腫瘤源性的IL-33通過(guò)腫瘤浸潤(rùn)性ST2+Tregs的募集，從而在腫瘤微環(huán)境中使Th的分化向Th2偏移，抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)一步發(fā)展；而ST2中和抗體的施加和ST2基因的消融可以阻斷此作用，通過(guò)減少ST2+Treg浸潤(rùn)并同時(shí)提高了效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的頻率，顯著降低荷瘤小鼠的腫瘤大小[6-7]。在結(jié)腸炎模型中[8]，慢性結(jié)腸炎及其相關(guān)的結(jié)腸直腸癌發(fā)展也需要IL-33/Tregs信號(hào)傳導(dǎo)，IL-33和Tregs顯著增加的結(jié)直腸慢性炎癥性疾病患者更有可能向腫瘤發(fā)展。

環(huán)氧加酶2（cyclooxygenase-2，COX2）是前列腺素E2（prostaglandia E2，PGE2）合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，它們?cè)诮Y(jié)直腸癌進(jìn)展中的關(guān)鍵性促進(jìn)作用[9-10]。而腫瘤源性IL-33可以通過(guò)激活核因子-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)COX2的表達(dá)，并增加PGE2的產(chǎn)生，通過(guò)以上炎癥介質(zhì)促進(jìn)炎癥性腸病相關(guān)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，這一效應(yīng)能被COX2選擇性抑制劑和PGE2中和抗體所阻斷[11-12]。

腫瘤微血管生成可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，浸潤(rùn)和肝轉(zhuǎn)移來(lái)加速結(jié)直腸癌的進(jìn)展，目前西妥昔單抗等血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體抑制劑的良好療效證實(shí)了這一點(diǎn)，在國(guó)內(nèi)外結(jié)直腸癌治療指南中被推薦為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物[1-2]。有趣的是，Zhang等[13]卻發(fā)現(xiàn)腫瘤而非宿主來(lái)源的IL-33促進(jìn)腫瘤血管生成卻并非VEGF介導(dǎo)，而是通過(guò)募集CD11b+F4/80+和CD11b+GR1+骨髓細(xì)胞來(lái)重塑腫瘤免疫微環(huán)境，產(chǎn)生的IL-6、IL-1β和TNF-α可以激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤微血管的生成。此外，Landskron等[14]的研究結(jié)果表明IL-33/ST2能夠通過(guò)激活結(jié)締組織的形成影響上皮腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，從而成為結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移又一因素。

另外，IL-33可以通過(guò)巨噬細(xì)胞在其他腫瘤中介導(dǎo)促瘤作用。研究表明，在鱗狀細(xì)胞癌小鼠模型中，IL-33可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)高親和力受體，以接受腫瘤細(xì)胞發(fā)送的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)，誘導(dǎo)腫瘤的侵襲性和耐藥性，并進(jìn)一步上調(diào)IL-33的表達(dá)，形成閉合的前饋回路，是導(dǎo)致預(yù)后不良的影響機(jī)制[15]。也可以顯著上調(diào)巨噬細(xì)胞中金屬蛋白酶9的表達(dá)，作為一種脫落酶來(lái)修剪腫瘤活化細(xì)胞的表面活化受體，其高表達(dá)能夠減輕T細(xì)胞對(duì)黑素細(xì)胞瘤的殺傷作用[16]。但在結(jié)直腸癌中，尚未有證據(jù)表明IL-33是否也能通過(guò)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生相似的作用，因此還需進(jìn)一步的研究。

1.2 IL-33在結(jié)直腸癌中的抑瘤作用機(jī)制

腫瘤源性的IL-33可以通過(guò)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞表達(dá)IL-5，CCL2和CCL24等一系列細(xì)胞因子和趨化因子，從而增加腫瘤免疫微環(huán)境中嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)[17-18]，嗜酸性粒細(xì)胞的活化、脫顆粒，以及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤排斥反應(yīng)，一定程度上能夠介導(dǎo)正向的抗腫瘤免疫效應(yīng)，減緩腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展。

與Li等[11]報(bào)道的IL-33能夠促進(jìn)炎癥性腸病相關(guān)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖不同，Chen等[19]發(fā)現(xiàn)在非炎癥性腸病相關(guān)結(jié)直腸癌中，IL-33可以通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期蛋白B、細(xì)胞周期蛋白D和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2的下調(diào)來(lái)阻滯結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，實(shí)現(xiàn)抗增殖作用；同時(shí)，IL-33也可能破壞促凋亡分子和抗凋亡分子之間的平衡，通過(guò)下調(diào)淀粉樣抑制蛋白和Bcl-2家族蛋白抑制劑等抗凋亡因子來(lái)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡。

此外，重組小鼠IL-33能夠抑制結(jié)腸癌的生長(zhǎng)和肺和肝轉(zhuǎn)移。這種效應(yīng)可能與CD4+T細(xì)胞和CD40 L信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，CD4+T細(xì)胞的消耗或在體內(nèi)阻斷CD40 L信號(hào)傳導(dǎo)能夠部分消除IL-33的抑瘤作用，IL-33治療上調(diào)了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上CD40 L的表達(dá)，并促進(jìn)了CD4+T和CD8+T的活化，大大增加了腫瘤殺傷作用，抑制了腫瘤的進(jìn)一步浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[20]。

2 IL-33在結(jié)直腸癌中的預(yù)后價(jià)值

近年來(lái)，多種細(xì)胞因子被試驗(yàn)證實(shí)有作為腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)志物的潛力，IL-33也不例外。與正常結(jié)直腸組織或結(jié)直腸癌患者的癌旁組織相比，結(jié)直腸癌患者的癌組織中IL-33表達(dá)水平顯著升高[21-23]。但關(guān)于癌組織中IL-33高表達(dá)的預(yù)后價(jià)值，目前有兩種不同的觀點(diǎn)：Li等[9，21]認(rèn)為IL-33高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良，而趙學(xué)勤等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和周巍等[23]的臨床研究均表明，癌組織中IL-33高表達(dá)的患者生存時(shí)間較長(zhǎng)，預(yù)后良好。這兩種截然不同觀點(diǎn)的出現(xiàn)可能是研究者未同時(shí)測(cè)定IL-33特異性受體ST2在癌組織中的表達(dá)情況所導(dǎo)致的。

血清IL-33對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后有著更明確的預(yù)后作用。結(jié)直腸癌患者血清IL-33水平升高，與結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并更容易伴發(fā)貧血[24-25]。此外，F(xiàn)arc等[26]發(fā)現(xiàn)血清IL-33水平隨腫瘤Stage分期的上升而上升，同樣說(shuō)明高血清IL-33水平提示預(yù)后不良。

3 IL-33在結(jié)直腸癌中的治療作用

3.1 阻斷IL-33相關(guān)促瘤作用機(jī)制的臨床應(yīng)用

IL-33/ST2信號(hào)通路不僅在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的各種腫瘤發(fā)揮重要作用，也在過(guò)敏性疾病[27]、風(fēng)濕性疾病[28]和移植免疫[29]中發(fā)揮重要作用，但遺憾的是，目前其靶向藥物的研發(fā)卻遲遲未能成功。而阿司匹林作為一種能夠阻斷IL-33的促增殖通路COX2/PGE2的非甾體抗炎藥，在相關(guān)機(jī)制明確之前就被用于結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療之中，并被證明是一種低成本而高效的結(jié)直腸癌預(yù)防和治療方法[30-32]，但相較于其在疾病高危人群預(yù)防性治療中的作用被廣泛認(rèn)可，確診患者在對(duì)抗癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移上所需要的阿司匹林使用量更大，很容易導(dǎo)致消化道出血和心腦血管出血風(fēng)險(xiǎn)等一系列不良反應(yīng)，限制了其在抗癌治療中的使用[33-34]。

3.2 IL-33能夠作為晚期結(jié)直腸癌患者使用西妥昔單抗治療的預(yù)測(cè)因子

西妥昔單抗作為國(guó)內(nèi)外結(jié)直腸癌治療指南中的一線治療藥物，能夠降低腫瘤微血管生成水平，但不同患者的療效卻差異甚大，可能因IL-33對(duì)腫瘤微血管生成的影響在不同個(gè)體中不一致所導(dǎo)致。因此Zhang等[35]提出對(duì)于使用西妥昔單抗治療超過(guò)四周仍未檢測(cè)到外周血IL-33增高的患者，不主張繼續(xù)使用西妥昔單抗治療，以免延誤治療時(shí)機(jī)和加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.3 基于IL-33相關(guān)通路的治療能夠減輕結(jié)直腸癌化療的不良反應(yīng)

腸道損傷和嚴(yán)重腹瀉是結(jié)直腸癌化療的嚴(yán)重副作用，并限制了大多數(shù)化療藥物的使用，但目前基于IL-33相關(guān)通路的治療在這個(gè)問(wèn)題的解決上為我們提供了新的思路。抑制腫瘤源性IL-33/ST2途徑是一種減輕并發(fā)結(jié)直腸黏膜炎的新方法，從而提高化療的有效性和可持續(xù)性[36]。但外源性IL-33卻顯示出截然不同的效果，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)ILC2s和Tregs數(shù)量顯著減輕化療相關(guān)結(jié)腸炎癥，對(duì)腸道黏膜起著至關(guān)重要的保護(hù)作用[37]。

4 小結(jié)與展望

各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子在腫瘤免疫微環(huán)境中的研究不斷深入，為腫瘤治療提供了新的治療方案。目前IL-33在結(jié)直腸癌中的發(fā)生發(fā)展機(jī)制已有一些研究，并有適用于臨床的預(yù)后價(jià)值和治療意義?？偟膩?lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)外不同研究對(duì)于IL-33/ST2信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中的作用機(jī)制尚未形成學(xué)界共識(shí)，目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是IL-33在腫瘤免疫中發(fā)揮雙重作用，同時(shí)介導(dǎo)抗瘤作用和免疫逃逸，以哪種作用為主和個(gè)體的免疫微環(huán)境密切相關(guān)，作用機(jī)制的不明確以及靶向IL-33/ST2信號(hào)通路藥物的缺乏大大限制了IL-33相關(guān)治療在結(jié)直腸癌中的研發(fā)。本文認(rèn)為，IL-33在各項(xiàng)研究中體現(xiàn)的矛盾結(jié)果可能與其來(lái)源不同相關(guān)，希望在以后的動(dòng)物模型中區(qū)分開(kāi)內(nèi)源性和外源性的IL-33，腫瘤源性和非腫瘤源性的IL-33，這可能是明確IL-33在結(jié)直腸癌中作用機(jī)制的關(guān)鍵，相信IL-33在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制和治療等方面的研究一定會(huì)取得重要進(jìn)展，為結(jié)直腸癌的治療帶來(lái)新的曙光。