于朝旭，葛 晶，王迎東，張歆萍，張曉娟，孫實(shí)安

自發(fā)性腦出血是一種具有較高發(fā)病率和病死率的腦卒中亞型，其患病率占所有腦卒中的15%～20%，患病第一個(gè)月內(nèi)病死率約為40%，1年內(nèi)病死率高達(dá)75%[1-2]。早期神經(jīng)功能惡化(END)是腦出血早期常見嚴(yán)重并發(fā)癥，指患者接受積極治療后仍出現(xiàn)的神經(jīng)功能持續(xù)惡化[3]。因此積極探究END發(fā)生的影響因素，早期識別END高危人群，對END的預(yù)防、改善患者預(yù)后具有重要意義。END是多因素共同作用的產(chǎn)物，如重癥腦出血病情、炎癥反應(yīng)等[4-5]。此外，腦電圖在評估腦出血患者早期神經(jīng)功能變化方面具有良好應(yīng)用價(jià)值，其操作便捷、結(jié)果可靠，可作為腦出血早期神經(jīng)功能損傷進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評估的方法[6]。特別是定量腦電圖指標(biāo)雙頻譜指數(shù)(BIS)能迅速量化反映大腦功能狀態(tài)，可對重癥腦出血患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測和評估[7]。故本研究重點(diǎn)探究基于定量腦電圖與多指標(biāo)特征構(gòu)建的預(yù)測模型對急性重癥腦出血END的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年10月—2021年10月我院152例急性重癥腦出血臨床資料，其中男106例，女46例；年齡43～79(60.23±7.84)歲；腦出血類型[8]：高血壓腦出血106例，動(dòng)脈瘤及血管畸形導(dǎo)致出血37例，其他9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次自發(fā)性幕上腦出血[8]；格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分[9]≤12分；入院時(shí)CT計(jì)算血腫量≤30 ml；發(fā)病時(shí)間≤72 h；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血繼發(fā)于動(dòng)脈瘤、血管畸形、腫瘤、腦梗死者；影像學(xué)檢查顳窗穿透不良者；有經(jīng)顱手術(shù)治療史者；顱內(nèi)大血管狹窄或閉塞者；無腦血管病史者；患有顱內(nèi)感染、缺血缺氧性腦病、腦外傷等影響顱內(nèi)腦電活動(dòng)疾病者。

1.2觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)入院72 h內(nèi)END發(fā)生情況。END判定標(biāo)準(zhǔn)：入院72 h內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[10]增加≥4分或GCS評分降低≥2分。②發(fā)生與未發(fā)生END患者一般資料、BIS、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析患者發(fā)生END的影響因素。③構(gòu)建END發(fā)生的Nomogram預(yù)測模型。

1.3研究方法

1.3.1一般資料收集：通過電子病歷統(tǒng)計(jì)患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、既往病史、吸煙史、飲酒史、腦出血類型、血腫體積、發(fā)病至治療時(shí)間、入院NIHSS評分和GCS評分等。

1.3.2腦電圖監(jiān)測：入院后立即行腦電圖監(jiān)測，儀器為日本光電EEG-1200C監(jiān)護(hù)儀，按照國際10-20系統(tǒng)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)16通道銀盤電極固定于頭皮上，常規(guī)雙極導(dǎo)聯(lián)、耳極作為參考電極進(jìn)行腦電圖描記。圖像清晰穩(wěn)定后開始監(jiān)測并記錄BIS。

1.3.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：入院后立即采集患者血液標(biāo)本送醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測，檢測指標(biāo)包括血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、D-二聚體(D-D)、凝溶膠蛋白(GSN)、Caspase切割的細(xì)胞角蛋白-18(CCCK-18)、軸突生長抑制因子-A(Nogo-A)、核因子-κB p65(NF-κB p65)、微小RNA-130a(miR-130a)水平及全血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(SIRI)=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

2 結(jié)果

2.1END發(fā)生情況 152例入院72 h內(nèi)共有43例發(fā)生END，109例未發(fā)生，END發(fā)生率為28.29%。

2.2END發(fā)生的單因素分析 單因素分析顯示，糖尿病、血腫體積、入院NIHSS評分、入院GCS評分、BIS及血清NSE、D-D、GSN、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、SIRI、miR-130a水平與急性重癥腦出血患者END發(fā)生有關(guān)(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 急性重癥腦出血患者END發(fā)生的單因素分析

2.3END發(fā)生的多因素分析 將是否發(fā)生END作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)設(shè)為自變量，納入多因素Logistic回歸分析。具體賦值：END，未發(fā)生=0，發(fā)生=1；糖尿病，無=0，有=1；血腫體積、入院NIHSS評分、入院GCS評分、BIS、NSE、D-D、GSN、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、SIRI、miR-130a為連續(xù)變量，原值代入。結(jié)果顯示，血腫體積、入院NIHSS評分及血清NSE、D-D、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、SIRI、miR-130a水平為急性重癥腦出血患者END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，入院GCS評分、BIS及血清GSN水平為急性重癥腦出血患者END發(fā)生的保護(hù)因素(P<0.01)。見表2。

表2 急性重癥腦出血患者END發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.4END發(fā)生的Nomogram預(yù)測模型構(gòu)建與驗(yàn)證 基于多因素Logistic回歸分析獲取的影響因素，運(yùn)用rms程序包構(gòu)建急性重癥腦出血患者發(fā)生END的Nomogram預(yù)測模型，見圖1。首先通過自變量回歸系數(shù)計(jì)算對應(yīng)得分，后將各變量單項(xiàng)得分相加獲得相應(yīng)的總分，總分對應(yīng)預(yù)測該急性重癥腦出血患者發(fā)生END的概率。區(qū)分度驗(yàn)證：通過計(jì)算發(fā)現(xiàn)該預(yù)測模型C-index為0.881(95%CI為0.831，0.940)，具有良好區(qū)分度。校準(zhǔn)度驗(yàn)證：Nomogram模型預(yù)測急性重癥腦出血患者發(fā)生END的校準(zhǔn)度良好，模型與實(shí)際觀測結(jié)果有較好一致性。見圖2。

2.5含與不含BIS Nomogram預(yù)測模型的臨床凈獲益分析 通過繪制決策曲線分析含與不含BIS的Nomogram預(yù)測模型的臨床獲益，發(fā)現(xiàn)當(dāng)含BIS的模型預(yù)測值在0～0.9區(qū)間時(shí)，可提供附加臨床獲益。見圖3。

圖1 急性重癥腦出血患者發(fā)生END的Nomogram預(yù)測模型

圖2 Nomogram預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

圖3 含與不含BIS Nomogram預(yù)測模型的決策曲線BIS為雙頻譜指數(shù)

3 討論

END是腦出血早期疾病發(fā)展造成的神經(jīng)功能惡化，可引起進(jìn)行性中樞神經(jīng)障礙加重，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[11]。本研究急性重癥腦出血患者END發(fā)生率為28.29%，略高于國內(nèi)相關(guān)報(bào)道的15.40%～22.76%[12-13]。原因可能在于本研究對象為急性重癥腦出血患者，該類腦出血病情更嚴(yán)重，導(dǎo)致END發(fā)生率略高?？梢妼τ诩毙灾匕Y腦出血患者，更應(yīng)該加強(qiáng)END的預(yù)防。

本研究結(jié)果顯示，血腫體積、入院NIHSS評分是急性重癥腦出血患者END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而入院GCS評分為急性重癥腦出血患者END發(fā)生的保護(hù)因素。分析原因在于，NIHSS評分是反映患者神經(jīng)功能缺損程度的重要參數(shù)，其值越高提示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[14]。而GCS評分是評估患者意識狀態(tài)的指標(biāo)，其值越高提示意識狀態(tài)越好[15]。隨血腫體積、NIHSS評分增高和GCS評分降低，患者神經(jīng)功能損傷加重，導(dǎo)致END發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

近年來，腦電圖廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科疾病的預(yù)后評估，其能提供客觀參數(shù)用于評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的異常變化[16]。腦電圖定量參數(shù)BIS能定量評估腦電頻率間的耦聯(lián)程度，從而準(zhǔn)確反映大腦皮質(zhì)的意識狀態(tài)[17]。書國偉等[18]研究指出，BIS在評估急性腦損傷程度、預(yù)測腦損傷預(yù)后方面具有較高可行性和準(zhǔn)確性。但目前BIS與重癥腦出血患者END發(fā)生的關(guān)系還未明確。本研究重點(diǎn)對此進(jìn)行探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BIS是急性重癥腦出血患者END發(fā)生的保護(hù)因素，考慮原因?yàn)樵缙贐IS越高反映患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的異常變化越小，END發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。

相關(guān)研究顯示，炎癥反應(yīng)與腦出血患者END的發(fā)生密切相關(guān)，END發(fā)生患者血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-8等多種炎性因子水平明顯升高，早期評估炎癥反應(yīng)程度有助于預(yù)測患者神經(jīng)功能惡化程度[19]。SIRI是評估機(jī)體炎癥反應(yīng)的新參數(shù)，能更全面反映機(jī)體炎癥狀態(tài)。本結(jié)果顯示，SIRI是急性重癥腦出血患者END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可用于END的預(yù)測。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清NSE、D-D、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、miR-130a水平也是急性重癥腦出血患者END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清GSN水平為其保護(hù)因素。NSE、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65均為神經(jīng)損傷標(biāo)志物，各指標(biāo)水平升高提示腦出血引起的神經(jīng)功能損傷加重，而GSN能清除神經(jīng)功能損傷后釋放的肌動(dòng)蛋白，還能減輕炎性因子對神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用，有助于保護(hù)神經(jīng)功能[20]。D-D是反映機(jī)體凝血功能的標(biāo)志物，腦出血患者外源性凝血系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致血清D-D水平升高，且其水平與神經(jīng)功能損傷程度呈正相關(guān)[21]。miR-130a具有增大血腦屏障通透性的作用，其水平升高能加重腦出血患者腦水腫程度，促進(jìn)神經(jīng)功能損傷[22]。因此，血清NSE、D-D、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、miR-130a水平升高及血清GSN水平降低最終導(dǎo)致END發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大。

血糖變異性是重癥腦出血患者神經(jīng)功能變化的影響因素，并指出患者入院后應(yīng)密切監(jiān)測早期血糖水平變化[23]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)生END的急性重癥腦出血患者糖尿病發(fā)生率明顯高于未發(fā)生END患者，且發(fā)現(xiàn)糖尿病并不是END發(fā)生的影響因素。馬劉佳等[13]研究也顯示，糖尿病不是自發(fā)性腦出血患者END發(fā)生的影響因素，支持本研究結(jié)論。

基于上述研究結(jié)果，本研究進(jìn)一步構(gòu)建了急性重癥腦出血患者END發(fā)生的Nomogram預(yù)測模型，通過驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測急性重癥腦出血患者END發(fā)生的區(qū)分度較好，與實(shí)際觀測結(jié)果有較好的一致性。說明本研究構(gòu)建的Nomogram預(yù)測模型在預(yù)測急性重癥腦出血患者END發(fā)生方面具有良好價(jià)值。決策曲線是一種評價(jià)凈獲益較好的方法，本研究通過繪制決策曲線發(fā)現(xiàn)含BIS的模型預(yù)測值在0～0.9區(qū)間時(shí)，可提供附加臨床獲益，即含BIS的模型可選擇閾值范圍較大，相對安全，同時(shí)能獲得更好的臨床效用。

綜上，BIS與急性重癥腦出血患者END發(fā)生密切相關(guān)，基于BIS與多指標(biāo)特征構(gòu)建的Nomogram預(yù)測模型能為早期預(yù)測END發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。