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        乳腺癌前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平與前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系及意義

        2023-03-15 06:35:30馬友龍
        臨床誤診誤治 2023年1期
        關(guān)鍵詞:前哨腋窩淋巴結(jié)

        馬友龍,張 敏

        腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是評估乳腺癌預后、制定治療方案的重要參考[1]。腋窩前哨淋巴結(jié)活檢已替代腋窩淋巴結(jié)清掃成為前哨淋巴結(jié)陰性患者腋窩根治性手術(shù)的主要方式,是乳腺外科領(lǐng)域里程碑式的進展;當前哨淋巴結(jié)陽性時,推薦行腋窩淋巴結(jié)清掃,不僅能達到良好的治療效果,還能避免過度治療或治療不足,故準確評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)意義重大[2-3]。對于早期浸潤性乳腺癌,即使患者臨床特征相似,其前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(SLNM)情況仍不盡相同,提示某些潛在的機制影響了SLNM與否,而目前臨床對此了解有限,所以有必要進一步研究,以闡明其機制。八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子-4(Oct-4)定位于6號染色體的短臂21位,可通過結(jié)合DNA上靶序列行使其功能,在體外乳腺癌細胞中Oct-4表達升高,并能促進乳腺癌干細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移,高表達的Oct-4與患者不良預后密切相關(guān)[4]。血管內(nèi)皮生長因子-D(VEGF-D)是促血管新生因子之一,高水平VEGF-D能促進膀胱癌等癌癥淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,成為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個主要途徑[5]。L-選擇素(L-selectin)可結(jié)合特定糖基,是黏附分子選擇素家族成員,在肺癌中表達升高,與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者相比,存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者L-selectin表達進一步升高[6-7]。本研究探討乳腺癌前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平與SLNM的關(guān)系及意義,以期為深入認識并準確評估SLNM提供參考。

        1 資料與方法

        1.1納入與排除標準 ①納入標準:符合乳腺癌診斷標準[8];早期浸潤性乳腺癌;無相關(guān)治療史。②排除標準:示蹤劑過敏;炎性乳腺癌;經(jīng)穿刺活檢明確存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,未經(jīng)新輔助化療直接手術(shù);不能耐受腋窩前哨淋巴結(jié)活檢;認知、意識等異常,不能配合本研究。

        1.2一般資料 選取2020年4月—2022年7月我院收治的147例乳腺癌為研究對象,采用腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)判斷SLNM。將無轉(zhuǎn)移及孤立的腫瘤細胞群定義為無SLNM,微轉(zhuǎn)移、宏轉(zhuǎn)移定義為SLNM;其中無轉(zhuǎn)移為切片中未找到腫瘤細胞;孤立的腫瘤細胞群為腫瘤細胞散在單個或腫瘤沉積灶最大徑≤0.2 mm;1個淋巴結(jié)切面上腫瘤細胞≤200個,分期為pN0期;微轉(zhuǎn)移為1個淋巴結(jié)切面上>200個腫瘤細胞或腫瘤沉積灶最大徑0.2~2.0 mm,分期為pN1期;宏轉(zhuǎn)移為分期pN1期及以上,腫瘤沉積灶最大徑>2.0 mm[9]。根據(jù)SLNM情況分為SLNM組67例及無SLNM組80例。SLNM組中58例進行了腋窩淋巴結(jié)清掃,術(shù)中病理學診斷結(jié)果提示SLNM,9例根據(jù)前哨淋巴結(jié)陽性枚數(shù)及綜合治療方案判定,未行腋窩淋巴結(jié)清掃;無SLNM組均未行腋窩淋巴結(jié)清掃。本研究遵循《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》要求。

        1.3方法

        1.3.1資料收集:采用一般資料調(diào)查表收集患者體質(zhì)量指數(shù)、年齡、絕經(jīng)情況、T分期、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)分期、患病側(cè)別、腫瘤位置,其中T分期、區(qū)域淋巴結(jié)分期參考第8版美國癌癥聯(lián)合委員會乳腺癌分期。

        1.3.2主要試劑與儀器:聚丙烯酰胺凝膠電泳試劑(美國santasanta公司,貨號2016002#);勻漿緩沖液(美國santasanta公司,貨號2018139#);轉(zhuǎn)膜緩沖液(英國IAbcam公司,貨號7190051#);考馬斯亮藍膜染色液(加拿大Fermentas公司,貨號3065812#);DAB顯色液(加拿大Fermentas公司,貨號2018924#);一抗、二抗(加拿大Fermentas公司,貨號2015418#、2015437#);電泳儀(美國伯樂公司);雙色紅外激光成像系統(tǒng)(美國LI-COR公司Odyssey型);低溫冷凍離心機(德國艾本德股份公司);多功能酶標儀(美國MD公司FLEXSTATION 3型)。

        1.3.3指標檢測:通過腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)獲取前哨淋巴結(jié)標本,采用免疫蛋白印跡法檢測前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平,使用組織剪刀將標本剪碎,置于勻漿器中,加入裂解液勻漿,冰上裂解。取出預先準備好的聚丙烯酰胺凝膠,裝好電泳槽,加電泳液,5 min內(nèi)完成上樣,立即電泳,轉(zhuǎn)膜,考馬斯亮藍染膠,5%脫脂奶常溫封閉2 h,切膜,按照1∶1000的比例加入一抗常溫孵育2 h,洗膜,按照1∶5000的比例加入二抗常溫孵育2 h,洗膜,曝光顯影,Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平以內(nèi)參的相對表達量表示。

        2 結(jié)果

        2.1人口學資料與臨床特征比較 SLNM組在體質(zhì)量指數(shù)、年齡、絕經(jīng)情況、T分期、腫瘤直徑、患病側(cè)別、腫瘤位置方面與無SLNM組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);SLNM組區(qū)域淋巴結(jié)分期與無SLNM組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

        表1 2組乳腺癌人口學資料與臨床特征比較

        2.2前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平比較 SLNM組前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平高于無SLNM組(P<0.01)。見表2。

        表2 2組乳腺癌前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平比較

        2.3前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平與T分期和區(qū)域淋巴結(jié)分期的關(guān)系 隨著T分期和區(qū)域淋巴結(jié)分期升高,前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平逐漸升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3和表4。

        2.4多因素Logistic回歸分析 將前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin作為自變量,連續(xù)變量按實際值賦值;將SLNM情況作為因變量,賦值:無SLNM=0,有SLNM=1。分析結(jié)果顯示,前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin均是乳腺癌患者SLNM的獨立危險因素(P<0.01)。見表5。

        表3 乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平與T分期的關(guān)系

        表4 乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平與區(qū)域淋巴結(jié)分期的關(guān)系

        表5 乳腺癌患者SLNM的多因素Logistic回歸分析

        2.5前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin及三者聯(lián)合評估乳腺癌患者SLNM的DCA曲線和CIC分析 繪制前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin評估乳腺癌患者SLNM的DCA曲線,發(fā)現(xiàn)Oct-4、VEGF-D、L-selectin的獲益均高于所有患者不治療(凈獲益為0的全陰性線)以及所有患者接受治療(凈獲益為負值的反斜線),提示采用Oct-4、VEGF-D、L-selectin評估乳腺癌患者SLNM的臨床效用良好,臨床效用排序:Oct-4、L-selectin、VEGF-D;以相似的方法繪制三者聯(lián)合評估乳腺癌患者SLNM的DCA曲線,發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合較單獨指標評估乳腺癌患者SLNM的臨床獲益度均明顯升高。見圖1。進一步繪制CIC顯示,閾概率值>0.6時,三者聯(lián)合評估乳腺癌患者SLNM與實際情況具有較高的符合率。見圖2。

        圖1 前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin及三者聯(lián)合評估乳腺癌患者SLNM的決策曲線分析

        圖2 Oct-4、VEGF-D、L-selectin聯(lián)合評估乳腺癌患者SLNM的臨床影響曲線分析

        3 討論

        Oct-4由C端結(jié)構(gòu)域、N端結(jié)構(gòu)域、POU結(jié)構(gòu)域組成,除結(jié)合DNA外,還能與轉(zhuǎn)錄因子SOX2等形成復合物,發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的功能[10-12]。JAHANGIRI等[13]報道,乳腺癌患者Oct-4表達顯著升高。本研究結(jié)果顯示,SLNM組前哨淋巴結(jié)中Oct-4高于無SLNM組,表明與SLNM有關(guān)。展暉等[14]研究發(fā)現(xiàn),下調(diào)Oct-4的表達能明顯抑制食管癌細胞的活力及侵襲、遷移能力,上調(diào)Oct-4則能促進癌細胞的侵襲與遷移。Oct-4在侵襲性較低的癌細胞中也存在高表達現(xiàn)象,采用基因靶向技術(shù)沉默Oct-4表達,可誘導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,并伴有細胞遷移和浸潤能力的增加,提示Oct-4與癌細胞轉(zhuǎn)移有關(guān)[15-16],與本研究觀點存在相似之處。分析其原因發(fā)現(xiàn),高表達Oct-4可增強乳腺癌細胞干性,通過影響細胞骨架重組、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、賦予細胞極性等多個途徑,增強乳腺癌細胞的遷移和浸潤能力,從而調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。本研究發(fā)現(xiàn),隨著T分期和區(qū)域淋巴結(jié)分期升高,前哨淋巴結(jié)中Oct-4水平逐漸升高,與熱孜宛古麗·約麥爾等[18]報道的Oct-4表達與宮頸癌分期呈正相關(guān)的結(jié)論相似,表明Oct-4還與腫瘤分期有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)使用前哨淋巴結(jié)中Oct-4評估SLNM時,有良好的正向凈獲益,能為臨床制定后續(xù)的治療方案提供參考。

        VEGF-D系血管內(nèi)皮家族成員之一,是該家族中與腫瘤血管和淋巴結(jié)管生成關(guān)系最密切的因子[19-21]。SLNM是乳腺癌區(qū)域及遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的“第一站”,作為一種早期事件,其具有重要的預警意義。本研究發(fā)現(xiàn),存在SLNM患者VEGF-D水平明顯高于無SLNM患者,是乳腺癌患者SLNM的獨立危險因素,具有作為預警標志物的潛在價值。TANIGUCHI等[22]報道,轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者VEGF-D高于無轉(zhuǎn)移患者,證實VEGF-D與癌細胞轉(zhuǎn)移有關(guān)。VEGF-D促進淋巴管和血管新生的作用,能為乳腺癌SLNM提供有利條件,且在SLNM前即能檢測到顯著高表達的VEGF-D,這意味著早在SLNM前就有新生淋巴管產(chǎn)生,所以檢測前哨淋巴結(jié)中VEGF-D表達,能為早期預測SLNM提供一定參考[23]。本研究后續(xù)分析顯示,VEGF-D評估SLNM均有正向的凈獲益,可作為評估SLNM的標志物。隨著T分期和區(qū)域淋巴結(jié)分期升高,VEGF-D表達逐漸升高,還能為臨床評估乳腺癌分期提供參考信息。

        L-selectin擁有類似凝集素樣的細胞外結(jié)構(gòu),能與細胞表面糖蛋白相互作用,以鈣依賴的方式,介導轉(zhuǎn)移過程中循環(huán)癌細胞與血管、淋巴管的黏附[24-25]。本研究結(jié)果顯示,SLNM組前哨淋巴結(jié)中L-selectin水平高于無SLNM組,表明L-selectin表達具有淋巴結(jié)趨向性特點,可能在促進SLNM中發(fā)揮重要作用,且能作為分子標志物評估乳腺癌SLNM狀態(tài)。現(xiàn)階段L-selectin淋巴結(jié)趨向性表達的機制尚未完全闡明,結(jié)合相關(guān)資料分析,外周淋巴結(jié)的高內(nèi)皮微靜脈表面表達L-selectin的其他配體,如硫化糖蛋白,與周圍淋巴結(jié)內(nèi)配體相互作用,促使癌細胞在該位置黏附定植,同時激活細胞內(nèi)鈣動員過程,誘導腫瘤細胞的趨化、黏附,從而調(diào)控SLNM[26-27]。同時本研究還發(fā)現(xiàn),隨著T分期和區(qū)域淋巴結(jié)分期升高,前哨淋巴結(jié)中L-selectin水平逐漸升高,提示L-selectin與乳腺癌分期有關(guān)。應用L-selectin評估乳腺癌患者SLNM,與Oct-4、VEGF-D一樣,也有正向的凈獲益,但Oct-4、VEGF-D、L-selectin聯(lián)合評估的臨床獲益度高于單獨指標評估,提示三者聯(lián)合評估能提高臨床效用。閾概率值>0.6時,三者聯(lián)合評估乳腺癌患者SLNM與實際情況具有較高的符合率,體現(xiàn)出較高的評價能力,因此建議臨床應聯(lián)合應用進行評估SLNM。

        綜上所述,乳腺癌前哨淋巴結(jié)中Oct-4、VEGF-D、L-selectin水平均與SLNM及腫瘤分期有關(guān),是患者發(fā)生SLNM的一個潛在機制,三者聯(lián)合評估SLNM具有良好的臨床獲益度,可作為評估乳腺癌患者SLNM的可靠方法。

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