張燕，肖卓妮

能量代謝途徑是細胞各項生物學功能的基礎，不僅為細胞提供能量維持細胞正常狀態(tài)，還能通過其產生的中間產物刺激細胞分泌細胞因子作用于靶器官來發(fā)揮作用。細胞代謝途徑主要有6種：糖酵解、三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循環(huán)、磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway，PPP)、脂肪酸合成(fatty acid synthesis，F(xiàn)AS)、脂肪酸氧化(fatty acid oxidation，F(xiàn)AO)和氨基酸代謝，葡萄糖、脂肪酸、氨基酸在細胞內的代謝途徑同時進行，相互影響、相互協(xié)作(圖1)[1]。人體各階段各器官能量代謝途徑相似，但其關鍵反應酶的效能、中間產物的生成量、代謝反應的速率等都有所不同，孕婦與非孕婦之間的代謝差異也十分顯著。妊娠婦女不僅需要維持母體器官的正常發(fā)育及功能，還需要額外供給胎兒。妊娠期為了滿足母體及胎兒的高能量供應，母體內會發(fā)生巨大的生理變化及系列代謝反應來適應。從母體子宮內膜蛻膜化開始，到受精卵形成囊胚并順利著床建立臨床妊娠，孕期胚胎健康生長發(fā)育直至順利分娩，整個妊娠期代謝反應都會發(fā)生動態(tài)變化以支撐母體及胎兒的生長發(fā)育。這些代謝物變化可能會適應和反映妊娠及胎兒生長期重要的母體生物學生理學，其表達與正常范圍有微小偏差都會對妊娠有所影響，深入了解妊娠成功背后的代謝組學分子和細胞機制，可以促進針對性干預措施的發(fā)展，以預防妊娠并發(fā)癥，如早產、流產、子癇前期、宮內生長受限等[2-3]。

本文將探討正常妊娠期體內三大物質的代謝反應變化過程及妊娠相關并發(fā)癥的代謝調控藥物，以期為生殖領域提供新的視野。

注：Glucose示葡萄糖；G-6-P 示葡萄糖6磷酸；HK2示己糖激酶2；FBP1示果糖 -1,6- 二磷酸酶；PKM2示丙酮酸激酶 2；pyruvate示丙酮酸；lactate示乳酸；LDH示乳酸脫氫酶；PDH示丙酮酸脫氫酶；R-5-P示核糖5-磷酸；G6PDH示葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；acetyl-CoA示乙酰輔酶a；citrate示檸檬酸；α-KG示α-酮戊二酸；succinate示琥珀酸；SDH示琥珀酸脫氫酶；FA示脂肪酸；Glu示谷氨酸；Gln示谷氨酰胺；ROS示活性氧；NADP示煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；FADH示還原型黃素腺嘌呤二核苷酸；CI-CV示電子傳遞鏈組成的復合物；CPT1示肉堿棕櫚酰轉移酶1A

1 妊娠的代謝調節(jié)編程

1.1 子宮內膜蛻膜化代謝調節(jié)

蛻膜化是胚胎成功植入子宮后，子宮內膜基質細胞會轉換為充滿糖原的蛻膜細胞，蛻膜化有利于滋養(yǎng)細胞侵襲且是妊娠的關鍵步驟，此時需要糖酵解與PPP提供能量，失敗的妊娠往往與糖代謝紊亂有關[4]。隨著蛻膜化的開始，丙酮酸激酶M2(PKM2)顯著增加，在妊娠早期蛻膜化中起重要作用[5]。蛻膜中存在Warburg樣糖酵解，有氧糖酵解相關基因和因子在蛻膜過程中都被大量誘導，孕酮通過 Pi3k/Akt 信號通路激活過缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)和c-Myc，以維持蛻膜細胞的有氧糖酵解，乳酸通量的抑制導致蛻膜受損和乳酸依賴性增殖減慢[6]。細胞在有氧條件下進行糖酵解，這種現(xiàn)象被稱為“Warburg效應”[7]。肉堿棕櫚酰轉移酶1A (CPT1A) 是一種催化脂肪酸β-氧化途徑中關鍵步驟的酶,蛻膜化后的子宮內膜中CPT1A表達增加，說明在妊娠時FAO代謝增強[8]。

1.2 胚胎代謝調節(jié)

當受精卵形成囊胚時，葡萄糖是主要的營養(yǎng)來源。在胚胎發(fā)育過程中，消耗的90%的葡萄糖沒有被氧化，而是在氧氣存在的情況下轉化為乳酸，這說明在妊娠早期，大量的乳酸可能有助于酸性環(huán)境的形成，有利于胚胎的著床[9]。一定的糖酵解代謝對妊娠的維持十分重要，丙酮酸是糖酵解的主要產物，可用于生產乳酸或生成TCA的乙酰輔酶A (CoA)，丙酮酸調節(jié)代謝，提供細胞保護，并對維持人類植入前胚胎和人類胚胎干細胞(hESCs)至關重要[10]。隨著囊胚腔擴張過程中氧氣消耗和氧化磷酸化(OXPHOS)活性的增加，活性氧(ROS)的產生需要足夠的還原能力來防止氧化應激，此外，先前的研究已經表明，PPP活性在2細胞和桑椹胚期是高的[11]。

1.3 妊娠期間母胎代謝調節(jié)

母體氨基酸被認為是胎兒生長的關鍵因素，精氨酸、亮氨酸、谷氨酰胺和脯氨酸刺激mTOR通路，增加胎盤中的蛋白質合成和細胞增殖，為生長中的胎兒提供最佳營養(yǎng)。作為合成NO、多胺和其他具有生物學重要性的分子的前體，精氨酸在妊娠和胎兒發(fā)育中起著關鍵作用。精氨酸可以通過參與尿素循環(huán)代謝促進氨的利用介導氨的毒性作用，也可以通過介導NO的產生來調節(jié)著床、胚胎發(fā)育和胎盤血管生成[12-13]。色氨酸在整個妊娠期發(fā)揮著重要作用，在妊娠早中期增加母體色氨酸的可用性以滿足蛋白質合成和胎兒發(fā)育的需求，妊娠中晚期抑制T細胞的毒性作用維持妊娠[14]。在妊娠期，母體血漿脂肪酸對于細胞生長和發(fā)育、細胞信號傳導、胎兒及其關鍵器官和功能方面的發(fā)育至關重要。全身關鍵性代謝反應會隨著妊娠過程的推進不斷變化，懷孕期間脂質的積累會減少，母體從儲存脂質的合成代謝狀態(tài)轉變?yōu)橹痉纸?，因此脂肪分解會增加，母體對葡萄糖的耐受性降低，并誘導胰島素抵抗[15]。母體的脂肪沉積主要是為了滿足發(fā)育中胎兒的脂質需求。妊娠早期，脂肪酸通過介導VEGF信號來調節(jié)人類胎盤中的血管生成，而妊娠晚期則通過優(yōu)先轉運母體血漿長鏈多不飽和脂肪酸促進胎兒大腦發(fā)育[16]。在妊娠期，游離脂肪酸能誘導滋養(yǎng)層脂肪細胞凋亡，而棕櫚油酸和油酸等單不飽和脂肪酸能防止其發(fā)生，單不飽和脂肪酸可能誘導游離脂肪酸脂毒性的保護機制[17]。油酸與卵母細胞數量呈顯著正相關，omega-3與成熟卵母細胞和卵裂胚胎數量及二十碳五烯酸與胚胎的數量、卵裂率呈負相關，而花生四烯酸與卵裂率直接相關。妊娠期間的新陳代謝是一個動態(tài)且精確程序化的過程，細胞各種代謝途徑的產物通過介導細胞因子或直接作用于信號通路參與細胞的生長與發(fā)育，以適應胎兒的需求和來自母親的信號。

2 妊娠相關疾病的代謝調控藥物

2.1 妊娠相關疾病代謝組學

妊娠期每周的生長發(fā)育都涉及大量的生理變化和代謝適應，任何一微小變化都可能在不同的懷孕階段產生不利后果。宮內生長遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)的胎盤特征是線粒體功能受損與高氧化應激狀態(tài)，糖酵解相關基因也調節(jié)IUGR胎盤功能[19]。異常的脂質代謝在子癇前期、IUGR、早產等疾病中較為常見，不僅易增加母體產后并發(fā)癥的風險，還會威脅胎兒的健康成長[20]。飽和脂肪酸棕櫚酸對人合胞滋養(yǎng)層細胞的毒性可通過影響胚胎發(fā)育而引起自然流產[21]。復發(fā)性流產病理機制主要由氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、β-丙氨酸、TCA循環(huán)、苯丙氨酸和糖酵解的等生物學代謝途徑參與，這些代謝物的改變可能與過度的炎癥反應和血管功能障礙有關，和不良的子宮內膜容受性相關聯(lián)[22-23]。研究證明，早期自然流產與異常的脂質代謝有關，自然流產患者蛻膜和絨毛中不飽和脂肪酸含量較低[24]。子癇前期患者尿液中關鍵糖酵解調節(jié)蛋白6-磷酸果糖激酶-2-激酶/果糖-2,6-雙磷酸酶 (PFK-2/FBPase-2)過表達和磷酸化[25]。

2.2 代謝調控藥物

目前代謝疾病調節(jié)的藥物越來越多，一些藥物可以應對妊娠期間發(fā)生的巨大代謝變化以維持機體代謝平衡穩(wěn)態(tài)。巨噬細胞、自然殺傷細胞、T細胞、樹突狀細胞是參與母胎免疫平衡的主要白細胞，對妊娠的維持至關重要。這些藥物通過介導代謝反應中的關鍵酶與中間產物調節(jié)細胞功能，抑制炎癥因子的分泌，促進母胎免疫平衡，有利于母體與胎兒的健康和生長發(fā)育。

二甲雙胍是最廣泛的降血糖藥物之一，但同時也具有治療多種疾病的潛力，對血糖和妊娠結局的有益作用使其成為妊娠期間使用的良好替代品。通過使用二甲雙胍可以改善孕婦的代謝狀態(tài)，也可避免胰島素抵抗對后代胎兒和產后發(fā)育的影響[26]。二甲雙胍可以抑制線粒體ATP和DNA合成，消除NLRP3炎性小體的激活；可以通過抑制NF-κB信號通路抑制巨噬細胞的IL-1β的產生；通過激活AMPK通路減少巨噬細胞ROS和炎癥細胞因子的產生來改善巨噬細胞功能障礙[27-28]。二甲雙胍可以保護巨噬細胞免受炎癥誘導的 TCA 循環(huán)失調，減少ROS產生[29]。二甲雙胍能抑制糖酵解、Th1細胞因子IFN-γ的產生；也能抑制T細胞中谷氨酰胺攝取和激活誘導的與谷氨酰胺分解代謝相關的轉錄程序的變化[30]；能抑制Th17中的IFN-γ和IL-17的產生，通過mTOR信號通路增加Treg細胞的累積[31-32]；能激活T細胞、自然殺傷細胞的FOXO3從而減少ROS的產生[33]。二甲雙胍能調節(jié)多重免疫細胞代謝反應參與自身免疫發(fā)育和維持許多細胞類型的功能，在妊娠期間可以作為孕婦免疫代謝紊亂的調節(jié)劑。

維生素D功能不僅僅局限于增加鈣吸收和胎盤鈣的運輸，還在妊娠中具有多效性作用，如其缺乏對母胎結局可有不利的潛在作用。1,25-二羥基維生素D(1,25(OH)2D3)是維生素D的活化形式，可以抑制炎癥因子IFN-γ的產生，能抑制Th1和Th17功能并能促進分化為Treg，通過抑制糖酵解抑制活化的CD4+T細胞[34]。1,25(OH)2D3可以對樹突狀細胞進行代謝重編程，增加糖酵解途徑從而造成乳酸生成增加，并增強 TCA 循環(huán)導致FAS，而抑制FAS可顯著抑制樹突狀細胞表達IL-10[35]。1,25(OH)2D3與總多不飽和脂肪酸呈正相關，與總飽和脂肪酸、總單不飽和脂肪酸呈負相關，與脂肪酸協(xié)同降低妊娠并發(fā)癥的風險，調節(jié)胎兒生長[36]。維生素D顯著降低棕櫚酸刺激巨噬細胞誘導的 TNF-α和IL-6 基因表達，抑制炎癥的發(fā)生[37]。胚胎植入后，1,25(OH)2D3能降低Th1細胞、自然殺傷細胞巨噬細胞的細胞毒性作用，上調Treg細胞的抗炎作用[38]。1,25(OH)2D3可以抑制自然殺傷細胞的細胞毒性，通過干擾 NF-κB信號通路顯著減少復發(fā)性流產患者TNF-α和IFN-γ的產生，NF-κB的早期激活可能會對妊娠產生不利影響，通過誘導過早終止妊娠，對母親和胎兒造成不良后果[39-40]。妊娠期間，孕婦對維生素D的需求大于其攝入量，因此造成維生素D缺乏癥高發(fā)，補充維生素D可以防止許多妊娠相關疾病的發(fā)生，如子癇前期、早產、反復著床失敗、復發(fā)性流產等[41-42]。因此，及時補充維生素D有助于改善妊娠結局，促進母胎健康生長發(fā)育。

孕酮的補充不僅能解決孕婦黃體功能不全的問題，還能調節(jié)胎兒免疫平衡穩(wěn)定，預防多種妊娠疾病的發(fā)生。妊娠期間，孕酮會阻斷NF-κB信號抑制免疫炎癥反應，抑制自然殺傷細胞毒性、T細胞和巨噬細胞炎癥因子分泌[43]。補充孕酮能減少T細胞產生 IFN-γ、TNF-α、IL-5和IL-10，增強Th2細胞分泌的IL-4[44]。研究表明，地屈孕酮片通過介導機體產生介質孕激素誘導阻斷因子(progesterone-induced blocking factor，PIBF)可以上調 Th2 型細胞因子的產生并抑制 Th1 和 Th17 細胞因子IL-17、IL-22的產生，改善復發(fā)性流產患者的妊娠結局[45]。孕酮通過激活 PPARγ信號通路誘導巨噬細胞CD36 表達并增強細胞低密度脂蛋白積累，增強脂肪酸代謝來滿足妊娠的高需求[46]。孕酮具有擴張血管的作用，孕酮與維生素D聯(lián)合治療下調子癇前期孕婦巨噬細胞中NLRP1/NLRP3炎癥小體和激活TLR4/MyD88/NF-κB通路，從而降低子癇前期發(fā)生的風險[47]。孕酮在妊娠前與妊娠期間都發(fā)揮其功能，這些生物學功能機制免疫細胞也會參與其中發(fā)揮作用，補充孕酮有利于孕婦及胎兒的生長發(fā)育。

其余藥物對妊娠的維持也十分關鍵。阿司匹林可以特異性結合 SDHA 和 SDHC以非競爭方式降低其活性，從而增加滋養(yǎng)細胞琥珀酸水平來降低復發(fā)性流產風險[48]。阿司匹林、潑尼松和葉酸聯(lián)合療法能顯著改善復發(fā)性流產的妊娠結局[49]。

3 總結

代謝組學在妊娠中起著決定性作用，是細胞生物功能的起點，是維持機體需求的基本要素，妊娠各個階段母體及胎兒的生長發(fā)育功能都需要其源源不斷提供能量驅動著細胞發(fā)揮作用。本文闡明了健康妊娠中的正常代謝組編程，將增加我們對人類可能的妊娠代謝組學可塑性的認知，將妊娠與代謝組學二者巧妙結合，開拓了新視野。代謝紊亂也會增加妊娠相關并發(fā)癥的發(fā)生，導致不良妊娠結局，及早進行干預，將會調節(jié)代謝水平從而改善妊娠結局。本文也歸納總結了妊娠期常用的代謝調控藥物，分析了藥物的治療機制，為疾病的診療提供了新的思路，期望能為妊娠率的提高提供研究方向。未來可將代謝物作為標記物，通過對代謝的重編程改變細胞功能，逐漸應用于妊娠相關疾病診療中，甚至可以應用到與妊娠過程類似的腫瘤入侵過程中，發(fā)揮抗腫瘤的特性。但目前若需要廣泛應用代謝藥物仍然需要臨床對照試驗及細胞基礎試驗作為支撐，期待未來更進一步的研究。