錢(qián)彩霞，盛銀花，楊小平★，高 峰，馮鮮妮，宋慶潤(rùn)，孫 強(qiáng)，鄧海蓉，張有龍，程 濤

（1.酒泉市人民醫(yī)院 a.感染科 b.骨科，甘肅 酒泉 735000；2.甘肅金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司，甘肅 蘭州 730000）

布魯氏菌病是細(xì)胞內(nèi)感染布魯氏桿菌所導(dǎo)致的一種人畜共患的傳染- 變態(tài)反應(yīng)性疾病[1]，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力。目前在全球170 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)都有本病流行，每年新增布魯氏菌病人數(shù)超過(guò)50 萬(wàn)[2]。本病也是我國(guó)重點(diǎn)防治的七種地方病之一[3]。根據(jù)國(guó)家及甘肅省衛(wèi)健委網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)，自2018 年以來(lái)，全國(guó)及甘肅省布魯氏菌病的發(fā)病人數(shù)和發(fā)病率均呈逐年遞增的趨勢(shì)[4-5]。全球有1/4 ～1/3 的人感染結(jié)核分枝桿菌，其中有5% ～10% 的人會(huì)發(fā)生結(jié)核病[6]。結(jié)核病仍是目前威脅人類(lèi)健康的三大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，近年來(lái)結(jié)核病在部分地區(qū)有死灰復(fù)燃的趨勢(shì)。我院位于甘肅省河西走廊地區(qū)，主要服務(wù)人群處于布魯氏菌病疫區(qū)，結(jié)核病、肝炎和布魯氏菌病是目前我院感染科診治的主要病種。在本文中，我們回顧分析了自2019 年1 月至2021 年12 月間在我院就診的血中培養(yǎng)出G-短棒狀小桿菌和/或送往甘肅金域檢驗(yàn)化驗(yàn)的布魯氏桿菌抗體三項(xiàng)中至少兩項(xiàng)陽(yáng)性，且γ- 干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性者的資料，并以醫(yī)院HIS 系統(tǒng)和病案掃描系統(tǒng)中的病歷資料為依據(jù)，發(fā)現(xiàn)布魯氏桿菌和結(jié)核分枝桿菌共同感染且資料完整者38 例，現(xiàn)將其有關(guān)資料報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組38 例患者中有男性23 例，女性15 例；年齡28 ～67 歲，平均年齡（54.3±10.2）歲；其中因癥就診者37 例，因有相關(guān)接觸史而行檢查者1 例。

1.2 理化檢查項(xiàng)目

采集所有研究對(duì)象的清晨空腹靜脈血5mL，經(jīng)檢驗(yàn)科預(yù)處理后由專(zhuān)人通過(guò)特定渠道送往甘肅金域檢驗(yàn)，3 ～5 個(gè)工作日內(nèi)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果。其中布魯氏桿菌抗體三項(xiàng)檢測(cè)包括布魯氏菌病虎紅平板凝集試驗(yàn)（定性）、試管凝集試驗(yàn)（定量）、免疫膠體金法查布魯氏桿菌IgG 抗體（定性）；γ- 干擾素釋放試驗(yàn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）綜合判定為陽(yáng)性、不確定、陰性三種結(jié)論。使用的儀器、試劑及檢驗(yàn)過(guò)程的質(zhì)量控制均由甘肅金域檢驗(yàn)提供及實(shí)施。結(jié)核抗體檢測(cè)由我院檢驗(yàn)科完成，結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD 試驗(yàn)）由我院感染科完成，胸部、關(guān)節(jié)及脊柱的影像學(xué)檢查（含胸片、CT、MRI）由我院影像中心完成。

1.3 檢驗(yàn)結(jié)果

研究周期內(nèi)送檢布魯氏桿菌抗體三項(xiàng)者723 例，行γ- 干擾素釋放試驗(yàn)者2534 例，檢測(cè)結(jié)果分別如表1、表2 所示。由表1 可見(jiàn)，本組患者中按照布魯氏桿菌抗體IgG、虎紅平板試驗(yàn)、試管凝集試驗(yàn)滴度＞1:100 者且升高的順序陽(yáng)性率遞減，但高達(dá)72.5% 的患者試管凝集試驗(yàn)≤1:25。由表2 可知，本組患者中γ- 干擾素釋放試驗(yàn)不確定者達(dá)7.5%。上述病例中符合布魯氏桿菌抗體三項(xiàng)中至少兩項(xiàng)陽(yáng)性，且γ- 干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性者共38 例，其中行結(jié)核抗體檢查者19 例，陽(yáng)性11 例，弱陽(yáng)性2 例，其余均為陰性；行PPD 試驗(yàn)26 例，除10 例陽(yáng)性外其余均為陰性。

表1 723 例患者布魯氏桿菌抗體三項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果

表2 2534 例患者γ-干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果（%）

1.4 臨床診斷

按照布魯氏菌病、結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,7]，38 例患者中布魯氏菌病性脊柱炎合并肺結(jié)核3 例，布魯氏菌病性脊柱炎合并腰椎結(jié)核3 例，頸椎結(jié)核合并布魯氏菌病性脊柱炎1 例，結(jié)核性腦膜炎合并布魯氏菌病性腦膜炎1 例，布魯氏菌病合并結(jié)核潛伏感染17 例，結(jié)核性胸膜炎合并隱性布魯氏菌病感染5 例，肺結(jié)核合并隱性布魯氏菌病感染2 例，結(jié)核潛伏感染和隱性布魯氏菌病感染6 例。

1.5 藥物不良反應(yīng)的相關(guān)監(jiān)測(cè)

所有患者啟動(dòng)治療前均常規(guī)查血常規(guī)、肝腎功能，并根據(jù)患者的病情及其意愿查傳染病四項(xiàng)、心肌酶譜、痰抗酸桿菌及TB-DNA 檢測(cè)等，并動(dòng)態(tài)觀察相關(guān)指標(biāo)。

2 治療方法與結(jié)果

2.1 治療方法

38 例患者中行抗結(jié)核治療者7 例，行抗布魯氏菌病治療者16 例，先行抗結(jié)核治療后行抗布魯氏菌病治療者1 例，同時(shí)行抗結(jié)核和抗布魯氏菌病治療者8 例，未予特殊處理者6 例。其中抗結(jié)核治療采用肺結(jié)核2-3HRZE/4-6HR（E）方案、骨結(jié)核2SHRZE/HRZE/15HRE 方案；單純性布魯氏菌病治療以多西環(huán)素（首二日0.1 g，bid，三日后改為0.2 g，qd）、利福平（0.75 ～0.9 g，qd，靜滴或23 時(shí)空腹頓服）為基礎(chǔ)，同時(shí)根據(jù)患者的關(guān)節(jié)損害程度聯(lián)用頭孢曲松靜滴（2.0 g，qd）或左氧氟沙星口服（0.5 g，qd）。

2.2 治療結(jié)果

抗布魯氏菌病治療者至少完成12 周的療程，目前除5 例患者還在治療外，其余均臨床治愈；抗結(jié)核治療者中1 例患者因出現(xiàn)藥物性肝炎而調(diào)整治療方案，目前已完成療程并臨床治愈者3 例，尚有3 例患者仍在治療中；同時(shí)行抗結(jié)核和抗布魯氏菌病治療的8 例患者中臨床治愈者有6 例，其余2 例患者已完成抗布魯氏菌病治療，仍在行抗結(jié)核治療中。

3 討論

3.1 關(guān)于布魯氏桿菌和結(jié)核分枝桿菌共同感染及其診斷

布魯氏桿菌和結(jié)核分枝桿菌在動(dòng)物體內(nèi)共同感染早已被證實(shí)，且布魯氏菌病和結(jié)核病均為我國(guó)《動(dòng)物防疫法》規(guī)定的二類(lèi)動(dòng)物疫病[8]。獸用卡介苗和布魯氏桿菌菌苗聯(lián)合免疫早已在我國(guó)牛羊養(yǎng)殖區(qū)甚至牧區(qū)推廣應(yīng)用[9]，并取得了良好的效果。然而人布魯氏桿菌和結(jié)核分枝桿菌共同感染及其相關(guān)診療的研究筆者尚未見(jiàn)報(bào)道。除布魯氏桿菌培養(yǎng)外，目前布魯氏菌病的病原血清學(xué)檢測(cè)則因用于診斷的脂多糖、外膜蛋白及其他菌體蛋白三類(lèi)診斷靶點(diǎn)，與沙門(mén)氏菌、假單胞菌等多種菌體成分可能存在交叉免疫反應(yīng)，因此血清學(xué)診斷布魯氏菌病時(shí)必須有兩項(xiàng)指標(biāo)異常方能避免過(guò)診[10]。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)、γ- 干擾素釋放試驗(yàn)、結(jié)核分枝桿菌抗體檢測(cè)這三種免疫學(xué)檢測(cè)是除病理、細(xì)菌學(xué)、分子生物檢測(cè)之外的結(jié)核病最重要的病原學(xué)診斷依據(jù)，且是2017 版結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦的檢測(cè)方法，尤其γ- 干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性是判斷結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的主要依據(jù)[7]。因此將γ- 干擾素釋放試驗(yàn)和布魯氏桿菌抗體三項(xiàng)中兩項(xiàng)異常者診斷為結(jié)核分枝桿菌、布魯氏桿菌共同感染是成立的。

3.2 布魯氏桿菌和結(jié)核分枝桿菌共同感染診斷的必要性和迫切性

布魯氏菌病和結(jié)核病都是細(xì)胞內(nèi)感染的傳染病，如治療不規(guī)范、不徹底極易反復(fù)發(fā)作，不僅患者的臨床癥狀會(huì)反復(fù)發(fā)作，且病原學(xué)復(fù)陽(yáng)后存在傳染病播散的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有資料表明，我國(guó)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中，利福平原發(fā)性耐藥率為6.7%，復(fù)治涂陽(yáng)耐藥率則高達(dá)29.4%，均高于全球的3.6% 和17%[11]；雖然耐利福平病例在停藥后可以恢復(fù)敏感，但復(fù)敏率僅有4.2%，且基因型耐藥可以將耐藥性遺傳給后代菌株[11]；布魯氏菌病性關(guān)節(jié)炎二聯(lián)治療后的復(fù)發(fā)率在5.3% ～16% 之間[12]，而三聯(lián)治療后的復(fù)發(fā)率則有所降低。利福平是治療結(jié)核病和布魯氏菌病這兩種細(xì)胞內(nèi)感染性疾病的主藥。鑒于利福平在不與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合而單獨(dú)用于布魯氏菌病的治療過(guò)程中，極易誘發(fā)結(jié)核分枝桿菌對(duì)本品的耐藥，而全球耐多藥肺結(jié)核的治愈率僅為54%[13]，因此治療布魯氏菌病前若不能確定有無(wú)結(jié)核分枝桿菌感染，并評(píng)估是否需要干預(yù)的前提下，盲目使用具有抗結(jié)核作用的利福平、左氧氟沙星治療布魯氏菌病，將誘發(fā)相關(guān)結(jié)核分枝桿菌繼發(fā)性耐藥，為日后治療結(jié)核病帶來(lái)極大的障礙。因此，評(píng)估是否存在布魯氏桿菌和結(jié)核分枝桿菌共同感染具有重要的臨床意義。

3.3 利福平與多西環(huán)素的合理使用

利福平作為抗結(jié)核和抗布魯氏菌病的主要藥物，單用本品極易造成耐藥，且其復(fù)敏率有限，尤其是進(jìn)食后服藥可使本品的吸收減少30%[14]，且本品可誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性，影響多種藥物的血藥濃度。進(jìn)食對(duì)多西環(huán)素的吸收影響小，但誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性容易導(dǎo)致本品血藥濃度降低，其用法是首次宜服用0.1 g，bid，此后可調(diào)整為0.2 g，qd[15]。因此，為最大限度地減少飲食對(duì)利福平吸收的影響，并避免利福平對(duì)多西環(huán)素的代謝產(chǎn)生影響，建議無(wú)進(jìn)食夜宵習(xí)慣者23 時(shí)頓服利福平，次日9 時(shí)進(jìn)食后再服用多西環(huán)素，聯(lián)合使用左氧氟沙星時(shí)可同時(shí)服用。

3.4 同時(shí)行抗結(jié)核和抗布魯氏菌病治療的可行性

利福平對(duì)結(jié)核分枝桿菌和布魯氏桿菌均具有殺滅作用，其用于抗結(jié)核治療時(shí)療程相對(duì)較長(zhǎng)而單次劑量小，用于抗布魯氏菌病治療時(shí)療程短而劑量稍大。在原HRZE 抗結(jié)核方案的基礎(chǔ)上加用多西環(huán)素進(jìn)行抗布魯氏菌病治療，大多數(shù)患者均能耐受。本組布魯氏桿菌和結(jié)核分枝桿菌共同感染的8 例患者使用了該治療方法，除1 例患者服用多西環(huán)素后出現(xiàn)惡心，加用甲氧氯普胺治療外，其余患者均無(wú)不良反應(yīng)，治療依從性良好。

總之，布魯氏桿菌與結(jié)核分枝桿菌共同感染并不少見(jiàn)，抗布魯氏菌病治療前應(yīng)常規(guī)行γ- 干擾素釋放試驗(yàn)等明確有無(wú)結(jié)核感染，一旦確定兩者共同感染，則應(yīng)同時(shí)行抗結(jié)核和抗布魯氏菌病治療?；颊邔?duì)HRZE 抗結(jié)核方案聯(lián)合多西環(huán)素治療的耐受性良好，且利福平應(yīng)于23 時(shí)服用，多西環(huán)素宜在上午9 時(shí)服用，以最大限度地保證兩藥的充分吸收，避免降低血藥濃度，發(fā)揮最佳的抗菌作用。