曹 勝 戴淑芝 張繼來(lái)

湖北省丹江口市第一醫(yī)院 1 腎內(nèi)科 2 泌尿科 442700

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是尿毒癥患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，以甲狀旁腺激素異常升高，持續(xù)磷、鈣水平紊亂為特點(diǎn)，可引起骨骼、心血管、皮膚等系統(tǒng)損害，對(duì)患者生活質(zhì)量甚至生命安全造成嚴(yán)重影響[1]。目前臨床用于治療SHPT的藥物包括擬鈣制劑、磷酸鹽結(jié)合劑、維生素D受體激動(dòng)劑等，其中維生素D受體激動(dòng)劑為首選藥物。骨化三醇注射液屬非選擇性維生素D受體激動(dòng)劑，既往在臨床中較為常用，但有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，該藥可促進(jìn)胃腸道鈣吸收，有明顯副作用[2]。帕立骨化醇注射液作為新型維生素D受體激動(dòng)劑，具有較高選擇性，近年來(lái)在臨床中受到青睞。為探尋尿毒癥SHPT最佳治療方法，本文將上述兩種維生素D受體激動(dòng)劑進(jìn)行比較，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年3月—2022年3月收治的SHPT患者98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：因尿毒癥行維持性血液透析治療；透析齡≥6個(gè)月；符合SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡≥18歲；依從性良好；無(wú)維生素D受體激動(dòng)劑用藥史；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有甲狀旁腺手術(shù)史；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；處于哺乳期、妊娠期女性；使用其他影響鈣磷代謝藥物；存在明顯肝、肺、心功能不全；急慢性感染者；合并精神、血液、免疫系統(tǒng)疾??；合并其他影響鈣磷代謝疾??；惡性腫瘤患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組49例。對(duì)照組男31例，女18例；年齡24～70歲，平均年齡(48.64±9.38)歲；透析齡6～71個(gè)月，平均透析齡(37.52±11.63)個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.5～26，平均BMI 23.15±1.74；原發(fā)?。焊哐獕盒阅I病8例，慢性腎小球腎炎12例，糖尿病腎病25例，其他4例。觀察組男29例，女20例；年齡21～73歲，平均年齡(49.71±9.52)歲；透析齡8～64個(gè)月，平均透析齡(35.06±11.84)個(gè)月；BMI 19～27，平均BMI 22.98±1.72；原發(fā)?。焊哐獕盒阅I病10例，慢性腎小球腎炎14例，糖尿病腎病22例，其他3例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均接受維持性血液透析治療，透析液采用碳酸氫鹽，透析液鈣濃度1.5mmol/L，4h/次，3次/周，抗凝選擇低分子肝素。對(duì)照組予以骨化三醇注射液(生產(chǎn)企業(yè)：意大利HOSPIRA S.P.A.規(guī)格：1ml∶1μg/支 批準(zhǔn)文號(hào)：H20160340)治療，1μg/次，于每次血液透析結(jié)束前30min，通過(guò)透析通路推注給藥，3次/周。觀察組予以帕立骨化醇注射液(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 規(guī)格：1ml∶5μg/支 批準(zhǔn)文號(hào)：H20183043)治療，5μg/次，于每次血液透析結(jié)束前30min，通過(guò)透析通路推注給藥，3次/周。兩組均治療12周后觀察療效，治療期間均予以低磷飲食。

1.3 觀察指標(biāo) (1)總體療效：對(duì)兩組患者治療后效果予以評(píng)估，顯效：經(jīng)治療后，患者血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平相較于治療前下降≥75%；有效：經(jīng)治療后，患者血清iPTH水平相較于治療前下降≥25%，但<75%；無(wú)效：經(jīng)治療后，患者血清iPTH水平相較于治療前下降<25%[4]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/n×100%。(2)生化指標(biāo)：抽取兩組患者治療前、后空腹外周肘靜脈血(3ml)，經(jīng)離心處理(離心速率、時(shí)間、半徑分別為2 500r/min、20min、8cm)，取血清樣本測(cè)定iPTH、P、Ca水平，iPTH采用放射免疫發(fā)光法測(cè)定，儀器為ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國(guó)Siemens公司)，P、Ca采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，儀器為AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)BeckmanCoulter公司)。(3)相關(guān)癥狀：通過(guò)超聲測(cè)量?jī)山M患者治療前、后甲狀旁腺寬度、長(zhǎng)度及厚度，并計(jì)算甲狀旁腺體積。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)對(duì)兩組患者治療前、后骨痛程度予以評(píng)估，選擇10cm長(zhǎng)游動(dòng)標(biāo)尺，1cm為1分，患者根據(jù)自我感覺(jué)，在標(biāo)尺上標(biāo)出具體位置，分值范圍0～10分，分值越高，疼痛越明顯。采用12條目瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)估量表(12-PSS)對(duì)兩組患者治療前、后皮膚瘙癢程度予以評(píng)估，量表共包含5個(gè)維度，涵蓋12個(gè)條目，分值范圍3～22分，分值越高，瘙癢越明顯[5]。(4)用藥安全性比較：記錄兩組用藥后高鈣血癥、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組總體療效比較 觀察組治療總有效率為95.92%，相較于對(duì)照組的83.67%，明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.009，P=0.045<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組生化指標(biāo)比較 治療前，兩組血清iPTH、P、Ca水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)均較本組治療前有明顯改善，其中觀察組血清iPTH、P水平相較于對(duì)照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而治療后兩組血清Ca水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前、后血清iPTH、P、Ca水平比較

2.3 兩組相關(guān)癥狀比較 治療前，兩組甲狀旁腺體積、VAS評(píng)分、12-PSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)均較本組治療前有明顯改善，且觀察組較對(duì)照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前、后甲狀旁腺體積、VAS評(píng)分、12-PSS評(píng)分比較

2.4 兩組用藥安全性比較 觀察組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率(6.12%)與對(duì)照組(20.41%)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.346，P=0.037<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

尿毒癥是慢性腎臟病的晚期階段，由于患者腎功能?chē)?yán)重受損，鈣磷代謝異常，可出現(xiàn)低鈣血癥及高磷血癥，同時(shí)鈣敏感受體減少，活性維生素D缺乏，共同作用刺激PTH異常分泌，從而導(dǎo)致SHPT發(fā)生，另一方面，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23在SHPT發(fā)病過(guò)程中也起到一定參與作用[6-7]。SHPT可引起甲狀旁腺過(guò)度增生、軟組織鈣化，若未及時(shí)治療，可累及其他臟器系統(tǒng)，增加患者心血管事件及病死風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)藥物控制iPTH水平，調(diào)節(jié)血磷、血鈣表達(dá)，是目前臨床治療SHPT主要方法[8]。維生素D受體激動(dòng)劑進(jìn)入機(jī)體后，可迅速分布，并與視黃酮受體相結(jié)合，產(chǎn)生維生素D受體—視黃酮受體復(fù)合物，發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄活性，從而對(duì)鈣—磷—甲狀旁腺軸產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，抑制iPTH分泌，改善鈣、磷代謝[9-10]。骨化三醇注射液與帕立骨化醇注射液均為維生素D受體激動(dòng)劑，兩者雖具有相似的藥理作用，但因化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，其藥效及藥代動(dòng)力學(xué)存在差異。

本文結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率相較于對(duì)照組，明顯更高，且觀察組治療后血清iPTH、P水平相較于對(duì)照組，改善更明顯，表明帕立骨化醇注射液療效更為確切。骨化三醇注射液可在胞漿內(nèi)活性維生素D的A2環(huán)與維生素D受體相結(jié)合，其不具有選擇性，可與腸道、甲狀旁腺部位受體結(jié)合。帕立骨化醇注射液是對(duì)骨化三醇A環(huán)(19-nor)及側(cè)鏈(D2)進(jìn)行修飾后的維生素D受體激動(dòng)劑，其能高選擇性與甲狀旁腺內(nèi)維生素D受體結(jié)合，對(duì)PTH分泌的抑制效果更強(qiáng)[11]。有報(bào)道還發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇還具有抗氧化及改善微炎癥狀態(tài)等藥理活性，可調(diào)節(jié)無(wú)機(jī)物代謝，延緩慢性腎臟病進(jìn)展[12]。

甲狀旁腺增生、骨骼疼痛、皮膚瘙癢是SHPT主要癥狀，有效改善上述癥狀，對(duì)提高患者生存質(zhì)量有積極意義。本文顯示，觀察組治療后甲狀旁腺體積、VAS評(píng)分、12-PSS評(píng)分相較于對(duì)照組，下降更明顯，表明帕立骨化醇注射液能更有效促進(jìn)尿毒癥SHPT患者癥狀恢復(fù)，考慮與該藥能更有效降低iPTH水平，糾正血鈣、血磷異常表達(dá)有關(guān)。本文中對(duì)兩組用藥后不良反應(yīng)予以觀察后發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較對(duì)照組低，表明帕立骨化醇注射液安全性相對(duì)更高，兩組高鈣血癥發(fā)生率存在較大差異。原因在于：骨化三醇注射液可與腸道部位受體結(jié)合，促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，從而增加高鈣血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而帕立骨化醇注射液對(duì)甲狀旁腺有高選擇性，其骨鈣動(dòng)員能力及腸道內(nèi)鈣吸收能力僅為骨化三醇10%左右，可降低高鈣血癥發(fā)生概率。

綜上所述，在尿毒癥SHPT治療中，帕立骨化醇注射液相較于骨化三醇注射液能取得更滿(mǎn)意療效，可促進(jìn)患者癥狀改善，且安全性高，更值得推廣。但需要注意，帕立骨化醇注射液價(jià)格較為昂貴，在制定用藥方案時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)狀況。