柴春艷，王 婷

肺隱球菌病是由新型隱球菌感染引起的肺部感染性疾病，呈亞急性或慢性病程[1]。近年由于細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑和廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)[2]。由于肺隱球菌病臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特征性,所以在臨床工作中極易誤診，尤其對(duì)于有肺部基礎(chǔ)疾病的老年患者更易被誤診為肺炎、肺癌、肺結(jié)核或肺部其他疾病。本文報(bào)道陜西省人民醫(yī)院老年病院2020年1月—2022年12月收治的3例老年肺部隱球菌感染，病初均誤診，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)其臨床表現(xiàn)、診治方法及誤診原因，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及臨床診治水平，避免誤診誤治。

1 病例資料

【例1】女，65歲。以“間斷咳嗽、咳痰10余年，加重伴左側(cè)胸痛半年”入院。10年前患者出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，晨起為著，無(wú)明顯氣短、氣喘、氣促，考慮為慢性支氣管炎，自行間斷服用復(fù)方甘草片治療，未重視。半年前咳嗽、咳痰加重，伴有左側(cè)胸部隱痛，有后背放射痛，咳嗽時(shí)加劇，無(wú)發(fā)熱、盜汗、咯血。以肺炎收住院。有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史10余年，目前規(guī)律服用硫酸羥氯喹片200 mg每日1次、艾拉莫德片25 mg每日1次，近期病情平穩(wěn)；鄰居飼養(yǎng)鴿子。查體：體溫36.5 ℃，脈搏72/min，呼吸18/min，血壓120/70 mmHg；雙肺聽(tīng)診呼吸音粗，左肺底可聞及少量濕啰音。入院診斷：左側(cè)肺炎。查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.5×109/L，中性粒細(xì)胞0.762，嗜酸粒細(xì)胞0.0065；血紅蛋白118 g/L，紅細(xì)胞沉降率76 mm/h；類風(fēng)濕因子12.5 U/ml；C反應(yīng)蛋白40 mg/L，降鈣素原0.5 ng/ml；血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)陰性；結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗(yàn)弱陽(yáng)性；血培養(yǎng)陰性；痰涂片未找見(jiàn)抗酸桿菌，痰培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)。行胸部CT示左肺上葉片狀滲出病灶(圖1)，考慮為左側(cè)肺炎、慢性支氣管炎急性加重，給予頭孢呋辛注射液3.0 g每12 h 1次抗感染治療2周，癥狀緩解不明顯。復(fù)查胸部CT示左肺炎性滲出無(wú)吸收，纖維支氣管鏡檢查示左肺上葉支氣管黏膜紅腫，支氣管肺泡灌洗液(BALF)、支氣管鏡刷檢物涂片均未見(jiàn)惡性細(xì)胞、細(xì)菌、真菌及抗酸桿菌，培養(yǎng)也無(wú)細(xì)菌及抗酸桿菌生長(zhǎng)。再次行支氣管鏡檢查，取BALF行隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)陽(yáng)性，定量為1︰20，提示隱球菌感染，隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性(效價(jià)1︰180)，診斷為左側(cè)隱球菌肺炎。給予氟康唑注射液400 mg每日2次靜脈滴注，2周后患者咳嗽、咳痰、左側(cè)胸痛好轉(zhuǎn)，改為氟康唑400 mg每日1次口服,1個(gè)月后復(fù)查胸部CT示左肺炎性病灶較前吸收，隱球菌乳膠凝聚試驗(yàn)效價(jià)1︰60?？拐婢偗煶?個(gè)月后，患者咳嗽、咳痰、左側(cè)胸痛癥狀完全緩解，復(fù)查胸部CT示左肺炎性病灶完全吸收。

圖1 左側(cè)隱球菌肺炎患者胸部CT示左肺上葉炎癥(女，65歲)

【例2】男，65歲。以“間斷咳嗽20余年，加重并發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)1個(gè)月”入院。患者20年前出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，社區(qū)醫(yī)院診斷為慢性支氣管炎，間斷使用沙美特羅替卡松50 μg/250 μg吸入，1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽加重，無(wú)咳痰、盜汗、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛、胸悶、咯血。社區(qū)醫(yī)院考慮慢性支氣管炎急性發(fā)作給予抗感染治療(具體不詳)2周，療效不顯著。門診胸部高分辨率CT示：右肺下葉見(jiàn)結(jié)節(jié)影，大小1.5 cm×1.8 cm，邊緣欠清晰，可見(jiàn)毛刺，增強(qiáng)掃描后明顯強(qiáng)化，縱隔及兩側(cè)肺門淋巴結(jié)無(wú)明顯增大(圖2)。以“右肺下葉結(jié)節(jié)性質(zhì)待定”收入我科。查體：雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.62，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.97×109/L，紅細(xì)胞沉降率22 mm/h，尿便常規(guī)及肝腎功能、腫瘤系列、自身免疫系列檢查均正常。肺功能檢查示肺輕度彌散功能障礙。肝、膽、脾、雙腎及腹膜后B超未見(jiàn)異常。建議行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢或胸腔鏡下肺活檢明確診斷，患者及家屬充分考慮后，行胸腔鏡下肺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理檢查見(jiàn)炎性肉芽腫，巨噬細(xì)胞內(nèi)外帶厚莢膜隱球菌。診斷為肺隱球菌感染。術(shù)后給予氟康唑注射液400 mg每日1次靜脈滴注抗真菌治療。靜脈用藥2周后改為氟康唑200 mg每日1次口服，6個(gè)月后停藥。隨診復(fù)查胸部CT示右肺下葉結(jié)節(jié)縮小。

圖2 右肺隱球菌感染患者胸部高分辨率CT檢查示右下肺高密度結(jié)節(jié)影(男，65歲)

【例3】男，67歲。以“消瘦伴乏力半年”入院。6個(gè)月前家屬發(fā)現(xiàn)患者消瘦明顯，半年體質(zhì)量下降10 kg,同時(shí)患者全身乏力明顯，咳嗽、咳痰較前加重，活動(dòng)后輕微氣短，無(wú)明顯氣促；1個(gè)月前出現(xiàn)痰中帶血絲，無(wú)胸悶、胸痛，無(wú)心悸，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，就診于社區(qū)醫(yī)院，考慮慢性阻塞性肺疾病急性加重期、支氣管擴(kuò)張癥，門診給予頭孢曲松鈉治療15 d癥狀無(wú)明顯緩解，訴活動(dòng)后氣短、氣喘加重，為求進(jìn)一步治療就診我院。門診以“消瘦乏力半年原因待查”收住院。患者發(fā)病以來(lái)，精神差，食欲缺乏，夜休差，需服用安眠藥；患慢性阻塞性肺疾病20余年，長(zhǎng)期吸入沙美特羅替卡松50 μg/250 μg；5年前診斷為肺源性心臟??；有2型糖尿病史10年，間斷服用二甲雙胍控制血糖，未重視血糖管理。入院查體：體溫37.2 ℃，呼吸24/min，血壓120/75 mmHg。雙肺叩診濁音，右肺呼吸音低，可聞及少量濕啰音，左肺未聞及明顯干濕啰音。心臟、腹部查體無(wú)明顯異常。查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.80×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.75，血紅蛋白98 g/L，白蛋白28 g/L，PPD試驗(yàn)陽(yáng)性，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陽(yáng)性；胸部CT示：右肺中葉占位性病變，右肺中葉支氣管狹窄(圖3)。入院診斷：右肺中葉占位性病變性質(zhì)待定。入院后查血常規(guī)及炎性指標(biāo)升高，考慮阻塞性肺炎，給予抗感染、祛痰、糾正低蛋白血癥等對(duì)癥治療。為明確右肺占位性病變性質(zhì)，行支氣管鏡檢查，支氣管組織活檢示淋巴細(xì)胞，支氣管鏡刷檢物涂片未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞、細(xì)菌、抗酸桿菌，培養(yǎng)也無(wú)細(xì)菌及抗酸桿菌生長(zhǎng)。胸部增強(qiáng)CT掃描示占位性病灶局部強(qiáng)化，PET-CT提示右肺病灶代謝活躍。為進(jìn)一步明確病情，行超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)，病理檢查示：鏡下見(jiàn)肉芽腫形成，伴大量慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，PAS、D-PAS染色陽(yáng)性，可見(jiàn)隱球菌。查血清隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)陽(yáng)性，定量1︰20，診斷為肺隱球菌感染。給予氟康唑注射液400 mg/d靜脈滴注抗真菌治療后，患者咳嗽、咳痰、痰中帶血癥狀好轉(zhuǎn)，2周后復(fù)查胸部CT示病灶明顯縮小，改為氟康唑400 mg/d口服6個(gè)月后停藥，停藥3個(gè)月后復(fù)查胸部CT示病灶縮小。

圖3 肺隱球菌感染患者胸部CT示右肺中葉占位性病變(男，67歲)

2 討論

2.1疾病概述 隱球菌病是一種由單相夾膜酵母菌引起的侵襲性真菌病，新型隱球菌廣泛分布于自然界土壤、干鴿糞中，主要可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部感染，也可累及淋巴結(jié)、皮膚、肝、腎、脾等器官組織，各年齡段人群均可發(fā)病，呈亞急性或慢性病程，嚴(yán)重者可引起膿毒癥[2]。肺隱球菌病是由新型隱球菌及其變種感染肺部引起的疾病，易發(fā)生于不同原因?qū)е碌拿庖呷毕莺吐约膊』颊?，是一種機(jī)會(huì)感染性疾病，近年在免疫功能健全人群中，隱球菌病發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[3]。

2.2臨床表現(xiàn)及診斷方法 肺隱球菌感染的全身癥狀包括發(fā)熱、畏寒、盜汗、疲勞、厭食等，當(dāng)感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)頭痛、嘔吐和頸椎僵硬等臨床表現(xiàn)；肺部受累時(shí)，主要表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、咳痰和呼吸困難，但部分患者無(wú)明顯臨床癥狀[4]。肺隱球菌感染臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，容易造成漏誤診，給疾病的及時(shí)治療帶來(lái)困難[5]。本病胸部CT表現(xiàn)多樣，和疾病病程和機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，常見(jiàn)表現(xiàn)為:①孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊，可有毛刺或小葉，40%病灶周圍或鄰近肺野有毛玻璃樣模糊影(暈征)；②小葉或肺節(jié)段分布的浸潤(rùn)性、實(shí)性病變；③彌漫粟粒樣影；④彌漫性混合性病變，多種病理性質(zhì)并存，少數(shù)合并胸腔積液、鈣化、肺門或縱隔淋巴結(jié)增大等[6]。

隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)診斷肺隱球菌感染不僅具有較高的敏感度和特異度，而且具有快速簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)[7-8]。文獻(xiàn)報(bào)道，膠體金免疫層析法對(duì)肺隱球菌病的診斷敏感度和特異度為80%～100%[9-11]。肺隱球菌病病變多位于肺外周，CT和B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢是一種安全、快速、準(zhǔn)確、陽(yáng)性率高、創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便的診斷方法[12-13]。對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性腫塊影、高度懷疑肺隱球菌病者，可先行肺活檢，避免不必要的手術(shù)，減輕患者的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)。

2.3病例分析 本文例1有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，免疫功能異常，同時(shí)有鴿子密切接觸史，盡管鴿子并非帶菌者[14]，但是鴿糞是支持新型隱球菌生長(zhǎng)的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，隱球菌通過(guò)呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，在肺部引起炎癥，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰伴左側(cè)胸痛，胸部CT亦顯示肺部炎性病灶，易誤診為普通細(xì)菌感染?；颊哂?0余年咳嗽、咳痰史，考慮為慢性支氣管炎而未重視，未能及時(shí)甄別為肺隱球菌感染，延誤了治療。入住我院后，為明確致病病原體，先后行支氣管鏡檢查2次，最后BALF隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)陽(yáng)性，定量為1︰20，提示隱球菌感染。故臨床遇到肺部病灶患者在常規(guī)抗感染治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)考慮到隱球菌等真菌感染可能，特別是有鳥類密切接觸者，應(yīng)拓展診斷思維，采取一切方法找到致病病原體。例2有吸入性糖皮質(zhì)激素使用史，慢性支氣管炎病史20年，間斷咳嗽咳痰未重視，免疫功能低下，1個(gè)月前發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)。肺隱球菌病患者臨床癥狀缺乏特異性，尤其是有肺基礎(chǔ)疾病史者，臨床癥狀重疊，極易忽視探究病因，本例最后通過(guò)胸腔鏡下肺穿刺活檢證實(shí)為肺隱球菌感染。例3有2型糖尿病史，未規(guī)律監(jiān)測(cè)管理血糖，因消瘦、乏力、痰中帶血就診多家醫(yī)院，胸部CT示右肺占位性病變，存在阻塞性炎癥，高度懷疑肺腫瘤，胸部增強(qiáng)CT掃描示占位性病灶局部強(qiáng)化，PET-CT提示右肺病灶代謝活躍，符合腫瘤病變特點(diǎn)，導(dǎo)致高度懷疑肺腫瘤，診斷走了彎路，最后通過(guò)EBUS-TBNA取得病理組織方明確診斷為肺隱球菌感染。

2.4誤診原因分析 臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，首診醫(yī)師思維局限鑒別診斷能力欠缺。本文例1和例2存在免疫損害，例3患有慢性消耗性疾病，均是肺隱球菌病高危易感人群，現(xiàn)總結(jié)3例延誤診治原因如下。①例1有慢性支氣管炎病史，咳嗽咳痰加重考慮為慢性病發(fā)作，未予重視，病情遷延半年之久，入院后根據(jù)癥狀、體征及醫(yī)技檢查結(jié)果診斷為肺炎，給予頭孢類抗生素抗感染治療2周，治療效果不佳，進(jìn)一步延誤了病情的診治。②例2有慢性咳嗽、咳痰史20余年，有吸入性糖皮質(zhì)激素使用史，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰；影像學(xué)表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)，邊緣欠清晰，可見(jiàn)毛刺，增強(qiáng)掃描后病灶明顯強(qiáng)化，臨床易考慮為惡性結(jié)節(jié)，忽視了特殊病原體感染可能。③例3有2型糖尿病史，免疫力低下，胸部CT示右肺占位性病變，胸部增強(qiáng)CT掃描示占位性病灶局部強(qiáng)化，PET-CT提示右肺病灶代謝活躍，符合腫瘤病變特點(diǎn)，高度懷疑肺腫瘤，診斷走了彎路，最后通過(guò)EBUS-TBNA取得病理組織才明確診斷為肺隱球菌感染。

2.5防范誤診措施 ①對(duì)免疫功能缺陷或低下患者，應(yīng)警惕深部真菌如肺隱球菌所致的感染。②當(dāng)慢性病急性發(fā)作患者使用常規(guī)治療癥狀緩解不明顯時(shí)，要高度警惕，積極尋找病因，不要盲目行經(jīng)驗(yàn)性治療。③當(dāng)咳嗽長(zhǎng)時(shí)間不能緩解時(shí)，要及時(shí)查血常規(guī)、炎性指標(biāo)、胸部影像學(xué)及肺功能等檢查進(jìn)一步明確病因。當(dāng)常規(guī)檢查結(jié)果不能解釋病情發(fā)展時(shí)，需考慮特殊病原體感染可能，及時(shí)行病理檢查、隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)、BALF檢查明確診斷。④隱球菌感染與鴿糞密切相關(guān)，飼養(yǎng)家鴿者應(yīng)注意管理，加強(qiáng)消毒，切斷傳染源。

2.6治療及預(yù)后 肺隱球菌病的治療包括手術(shù)切除和藥物治療。手術(shù)治療：①局部病變?cè)\斷不明確時(shí)應(yīng)首選手術(shù)治療，具有切除徹底、療程短的優(yōu)點(diǎn)[15]；②對(duì)于肺部病變有限、藥物治療效果不佳者可考慮手術(shù)切除，術(shù)后建議常規(guī)予抗真菌治療，療程至少2個(gè)月。藥物治療：①無(wú)癥狀且免疫功能正常者可予氟康唑200～400 mg/d,療程3～6個(gè)月[16]；②輕、中度肺隱球菌病患者推薦予氟康唑400 mg/d，療程6～12個(gè)月[17-18]；③重度肺隱球菌病患者的治療方案與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相同，療程為12個(gè)月[19]。輕、中度肺隱球菌病患者預(yù)后良好[20]。

綜上，肺隱球菌感染臨床、影像學(xué)表現(xiàn)均無(wú)特異性，在未行病理檢查前，診斷較困難，易誤診為肺癌、肺結(jié)核、肺炎等其他疾病。臨床對(duì)于有肺部影像學(xué)改變，懷疑肺隱球菌感染者應(yīng)盡早完善血清隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)，根據(jù)病情及時(shí)完善纖維支氣管鏡、CT引導(dǎo)下肺穿刺、BALF隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)、BALF二代測(cè)序、肺組織活檢及培養(yǎng)協(xié)助診斷。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者病史、查體、醫(yī)技檢查結(jié)果等做出綜合診斷，盡量減少肺隱球菌感染的漏誤診，改善患者預(yù)后。