孫杏杏， 徐禮五， 劉曉蓉， 吳 翔， 時(shí)照明

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科， 安徽 蚌埠 233000 2.安徽省淮南朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科， 安徽 淮南 232000 3.安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科， 安徽 淮南 232000)

2型糖尿病(T2DM)是臨床最常見(jiàn)的慢性代謝疾病，高血糖、胰島素相對(duì)缺乏及胰島素抗性是其主要臨床特征，我國(guó)糖尿病發(fā)病率高居世界第一[1,2]。T2DM是持續(xù)發(fā)展的疾病，若未得到及時(shí)治療，T2DM惡化會(huì)導(dǎo)致T2DM患者并發(fā)糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)或者糖尿病足等，其中DR致盲率居全球第一，對(duì)我國(guó)居民視力健康影響極大[3]?？刂蒲鞘欠乐?型糖尿病視網(wǎng)膜病變(T2DR)的首選方案，糖化血紅蛋白(HbA1c)是T2DM患者的主要血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)，是臨床評(píng)估T2DM血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，果糖胺(FA)也是評(píng)估血糖水平重要且穩(wěn)定的指標(biāo)，主要反映T2DM患者近期血糖變化趨勢(shì)，對(duì)患者后續(xù)的治療調(diào)整幫助極大。但有報(bào)道顯示，基于血糖診斷DM患病率和基于HbA1c診斷的DM患病率并不完全一致[4]。糖基化間隙(GG)是HbA1c實(shí)測(cè)值與FA預(yù)測(cè)的HbA1c之間的差值，高GG糖尿病人群發(fā)生并發(fā)癥的幾率顯著增高。本研究通過(guò)分析GG與T2DM患者DR的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的關(guān)系，為臨床上糖尿病患者血糖控制提供新的參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1臨床資料：選擇我院2021年9月至2022年4月期間收治的90例T2DM門診患者，其中男性43例，女性47例，年齡33～77歲，糖尿病病程2-30年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為T2DM，均經(jīng)過(guò)眼底篩查[5]；②年齡在24-85歲之間；③研究對(duì)象同意加入本項(xiàng)研究，已簽署同意書(shū)，并能夠配合完成各項(xiàng)參數(shù)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非T2DM引起的DR；②合并高滲高血糖綜合征、糖尿病酮癥酸中毒等T2DM急性并發(fā)癥；③合并心肝腎不全、免疫缺陷及血液系統(tǒng)疾病者；④眼部手術(shù)史或3個(gè)月內(nèi)輸血史；⑤服用過(guò)干擾HbA1c檢測(cè)結(jié)果的藥物，如糖皮質(zhì)激素等。其中T2DR患者60例，納入T2DR組，單純T2DM患者30例，納入T2DM組。

1.2方 法

1.2.1研究資料和生化指標(biāo)：專人收集T2DM患者性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、T2DM病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、血清白蛋白(ALB)、空腹血糖(FBG)、HbA1c、FA。BMI=kg/m2，GG=HbA1c實(shí)測(cè)-HbA1cFA預(yù)測(cè)，HbA1cFA預(yù)測(cè)根據(jù)回歸方程得到。采集T2DM患者次日空腹靜脈血，提取血清后使用AU2700全自動(dòng)生化儀(日本Olympus)檢測(cè)CREA、BUN、UA、ALB、FBG，高壓液相色譜儀(美國(guó)Bio-Rad)檢測(cè)HbA1c，使用硝基四氮唑藍(lán)法檢測(cè)FA。

1.2.2分組：眼底攝片均由同一眼科醫(yī)生完成，儀器使用Smartscope EY4免散瞳眼底照相機(jī)(芬蘭Optomed)，根據(jù)DR臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為單純糖尿病組(T2DM，n=30)、糖尿病視網(wǎng)膜病變組(T2DR，n=60)。

2 結(jié) 果

2.1HbA1c-FA回歸分析：回歸方程為HbA1c預(yù)測(cè)值=4.5+0.01418*果糖胺，直線回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c與FA之間有直線回歸關(guān)系(P<0.05)。

2.2T2DM組、T2DR組一般資料及實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)比較：T2DM組、T2DR組間BUN、ALB、HbA1c、GG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 T2DM組 T2DR組一般資料比較

2.3DR多因素logistic回歸分析：將單因素分析中有差異的DR影響因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，以DR(是=1，否=0)為因變量，以BUN、ALB、HbA1c、GG等連續(xù)變量為協(xié)變量，結(jié)果顯示GG是DR發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 DR多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4GG對(duì)DR發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)作用：以DR為因變量(是=1，否=0)，以GG為協(xié)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示GG預(yù)測(cè)DR發(fā)生發(fā)展的AUC為0.777，95%CI為0.677～0.858，約登指數(shù)為0.450，臨界值為-0.512，敏感度、特異度分別為66.67%、78.33%，Z=5.207，P<0.0001。見(jiàn)圖1。

圖1 GG預(yù)測(cè)DR的ROC曲線

3 討 論

中國(guó)作為人口大國(guó)，T2DM患者人數(shù)具全球首位，T2DM控制不佳會(huì)導(dǎo)致全身多器官病變，包括微血管病變、大血管病變、周圍神經(jīng)病變等，繼而出現(xiàn)諸多并發(fā)癥。T2DM患者的生命健康不僅受到T2DM惡化的影響，還受到T2DM并發(fā)癥的影響，其中以慢性并發(fā)癥最為常見(jiàn)，T2DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患者致死、致殘率顯著增加。目前DR已經(jīng)是全球居民失明的主要原因之一，HbA1c作為公認(rèn)的血糖控制評(píng)估金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)T2DM診療具有重要指導(dǎo)意義，但保持良好的HbA1c水平是否會(huì)延緩T2DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生，目前并不明確。早期研究表明高HbA1c與低HbA1c均會(huì)增加T2DM患者死亡率，血糖控制并不會(huì)影響醫(yī)療干預(yù)結(jié)果，近期有報(bào)道指出血糖控制較佳的T2DM患者DR進(jìn)展明顯更快，但血糖控制良好與的血糖控制一般的T2DM患者DR進(jìn)展程度相似，以上結(jié)論說(shuō)明了良好的HbA1c水平可以降低T2DR發(fā)生率，但缺乏個(gè)體精準(zhǔn)性，T2DR的發(fā)生還受到除HbA1c以外的其他因素影響[6]。

FA血漿中的蛋白質(zhì)和葡萄糖在非酶糖化反應(yīng)下產(chǎn)生的高分子物質(zhì)，T2DM患者體內(nèi)FA會(huì)大量產(chǎn)生，濃度與血糖水平呈正相關(guān)，并且FA不受血糖影響，可以準(zhǔn)確反映近期T2DM患者血糖水平，尤其是對(duì)血糖波動(dòng)較大的T2DM患者，可以起到準(zhǔn)確的臨床指示作用。邱海元[7]報(bào)道FA對(duì)妊娠期糖尿病具有高度預(yù)測(cè)價(jià)值，證實(shí)了FA的臨床指導(dǎo)意義。GG是由FA預(yù)測(cè)的HbA1c與實(shí)際HbA1c之間的差值，為糖基化速率不同導(dǎo)致，HbA1c實(shí)際反映的是胞內(nèi)蛋白質(zhì)的糖基化進(jìn)程，而FA反映胞外蛋白質(zhì)的糖基化進(jìn)程，一旦細(xì)胞內(nèi)外葡萄糖濃度有差異，則導(dǎo)致糖基化速率不同，因此產(chǎn)生GG。既往研究發(fā)現(xiàn)FA與HbA1c呈線性相關(guān)，本研究得出FA與HbA1c呈正相關(guān)性，并對(duì)可能影響DR的臨床因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)T2DR的患者BUN、HbA1c、GG均高于T2DM患者，ALB低于T2DM患者，提示了BUN、ALB、HbA1c、GG與DR發(fā)生密切相關(guān)，段春文等[8]也報(bào)道BUN、HbA1c是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。T2DR屬于微血管病變，BUN是反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的指標(biāo)，說(shuō)明腎小球血管出現(xiàn)病變，有報(bào)道顯示糖尿病腎病與DR具有相關(guān)性，二者常作為合并癥出現(xiàn)，互相影響，因此BUN可能誘發(fā)DR[9]。湯春夢(mèng)等[10]指出HbA1c對(duì)DR有明確指示作用，HbA1c水平越高對(duì)微血管的損傷就越嚴(yán)重，側(cè)面說(shuō)明降低HbA1c水平可能會(huì)減少DR發(fā)生率，而GG與HbA1c水平一致，作用相當(dāng)，GG越高則表明HbA1c水平越高，會(huì)增加T2DM患者DR發(fā)生率。ALB在維持機(jī)體代謝運(yùn)輸、營(yíng)養(yǎng)方面起著重要作用，T2DM患者代謝異常，會(huì)導(dǎo)致ALB降低，柳楊青等[11]也指出T2DM患者ALB水平顯著低于健康人群，ALB降低后血管滲透壓出現(xiàn)異常，損傷周圍微小血管，因而加劇DR。進(jìn)一步對(duì)DR進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示僅GG是DR發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hsing等[12]也發(fā)現(xiàn)GG是反映DR的重要指標(biāo)，與DR病變進(jìn)展密切相關(guān)，與本研究結(jié)果相似。發(fā)生糖基化的各種物質(zhì)最終會(huì)形成穩(wěn)定的終產(chǎn)物，該物質(zhì)會(huì)誘發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)，是促進(jìn)T2DM并發(fā)癥的主要機(jī)制，而高GG會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生更多的糖基化終產(chǎn)物，并發(fā)癥患病風(fēng)險(xiǎn)急劇增高，這也解釋了為什么血糖控制良好的T2DM患者仍會(huì)發(fā)生T2DM并發(fā)癥[13]。降低GG可以有效延緩DR發(fā)生。另外，本研究還探究了GG對(duì)DR的預(yù)測(cè)價(jià)值，ROC結(jié)果顯示GG預(yù)測(cè)DR發(fā)生發(fā)展的AUC為0.777，提示了GG對(duì)DR具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究為小樣本研究，研究時(shí)間有限，因此結(jié)果有所偏倚，擬在后續(xù)開(kāi)展大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的前瞻性研究，驗(yàn)證研究結(jié)果。

綜上所述，通過(guò)GG可以篩查出血糖控制良好但仍具有較高DR風(fēng)險(xiǎn)的患者，降低GG有助于對(duì)DR進(jìn)行早期干預(yù)，繼而降低DR發(fā)病率。