姜海洋， 陳 虎， 張登文

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科， 陜西 西安 710038 2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第970醫(yī)院神經(jīng)外科， 山東 煙臺 264000)

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是指顱內(nèi)腦動脈瘤破裂，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引發(fā)的征兆，為蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要病因，發(fā)病急驟，致死、致殘率高[1]。遲發(fā)性腦缺血(delayd cerebral ischemia，DCI)為aSAH常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致aSAH患者死亡或嚴(yán)重殘疾的主要原因之一。aSAH后DCI發(fā)生率可達30%，雖然顯微外科的發(fā)展使預(yù)后得意改善，但仍有約半數(shù)患者因此死亡，且存活者多伴隨嚴(yán)重后遺癥，生活質(zhì)量較差[2]。因此，早期預(yù)測aSAH后DCI風(fēng)險，并予以早期干預(yù)，對于改善預(yù)后具有重要意義。DCI的發(fā)生機制尚不明確，目前認(rèn)為，腦血管痙攣、炎癥反應(yīng)等因素在其中發(fā)揮重要作用[3]?？扇苄阅貥友趸偷兔芏戎鞍资荏w-1(soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLOX-1)參與蛋白降解、脂質(zhì)吞噬等過程，在機體缺氧缺血、炎癥狀態(tài)下大量合成，既往研究發(fā)現(xiàn)其與缺血性腦卒中有關(guān)。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)為機體缺氧狀態(tài)下的核轉(zhuǎn)錄因子，與神經(jīng)細(xì)胞凋亡等諸多病理過程有關(guān)[4]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，aSAH患者的預(yù)后受到神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響，胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)可影響神經(jīng)細(xì)胞的生長、凋亡，且有研究發(fā)現(xiàn)其對腦卒中不良預(yù)后具有一定預(yù)測價值[5,6]。本研究旨在探討血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1水平對aSAH后DCI的預(yù)測價值，詳述如下。

1 材料與方法

1.1研究對象：選取我院2019年3月至2022年3月期間104例aSAH患者作為研究對象。aSAH的診斷參照《動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：顱腦CT可見蛛網(wǎng)膜下腔出血，并經(jīng)數(shù)字減影血管造影確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合aSAH診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病至入院不超過24h；臨床資料完整；對本研究知情同意且自愿配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院后2d內(nèi)死亡者；伴有嚴(yán)重的肝腎功能不全者。

1.2DCI診斷[8]：發(fā)病4d內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損體征；癥狀持續(xù)1h以上；CT排除顱內(nèi)再出血、腦積水、腦水腫，同時可見新的梗死灶，符合上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為DCI。

1.3一般資料收集：收集患者性別、年齡、動脈瘤位置等一般資料。

1.4Hunt-Hess分級[9]：1級：僅有輕微頸強直或頭痛癥狀，或無癥狀；2級：有顱神經(jīng)麻痹，中重度頸強直、頭痛，無其他神經(jīng)功能缺失癥狀；3級：輕度灶性神經(jīng)功能缺失，或處于倦睡、意識模糊狀態(tài)；4級：中重度偏側(cè)不全麻痹、木僵狀態(tài)，或有早期植物神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；5級：去大腦強直、深度昏迷狀態(tài)，瀕死。

1.5臨床指標(biāo)檢測：均于患者入院時采集外周靜脈血，采用全自動生化分析儀測定三酰甘油(triglyceride，TG)水平，并監(jiān)測顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)。

1.6血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1水平測定：均于患者入院時采集外周靜脈血，3000 r/min離心15min，分離血清，-80度凍存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1水平，試劑盒分別由北京百奧萊博科技有限公司、上海江萊生物科技有限公司、美國R&D生物藥品有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1一般資料：104例患者中，男43例，女61例；年齡29～84歲，平均(51.22±10.69)歲；責(zé)任動脈瘤位置為前循環(huán)90例，后循環(huán)14例。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生DCI，將患者分為DCI組和非DCI組。DCI組Hunt-Hess分級、TG、ICP均高于非DCI組(P<0.05)，兩組性別、年齡、責(zé)任動脈瘤位置差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1水平比較：DCI組血清sLOX-1、HIF-1α水平均高于非DCI組(P<0.05)，IGF-1水平低于非DIC組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清sLOX-1 HIF-1α IGF-1水平比較

2.3血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)性分析顯示，血清sLOX-1、HIF-1α水平與TG、ICP、Hunt-Hess分級均呈正相關(guān)(P<0.05)，血清IGF-1水平與TG、ICP、Hunt-Hess分級均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 血清sLOX-1 HIF-1α IGF-1水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1水平對aSAH后DCI的預(yù)測效能：ROC曲線顯示，血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1聯(lián)合檢測對aSAH后DCI具有較高的預(yù)測價值，見圖1、表4。

表4 血清sLOX-1 HIF-1α IGF-1水平對aSAH后DCI的預(yù)測效能

圖1 血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1水平預(yù)測aSAH后DCI的ROC曲線

3 討 論

aSAH發(fā)生率和致死率較高，且整體預(yù)后不佳，DCI為aSAH常見并發(fā)癥，同時也是大致aSAH患者死亡的主要原因之一。通過簡便快捷的實驗室檢查，預(yù)測aSAH患者DCI風(fēng)險，并盡早干預(yù)、優(yōu)化護理、合理配置醫(yī)療資源，對于改善aSAH患者預(yù)后，降低病死率具有重要意義。

DCI的發(fā)生機制目前尚不明確，有觀點認(rèn)為，動脈瘤破裂后，血液大量涌入蛛網(wǎng)膜下腔，紅細(xì)胞裂解產(chǎn)沉積，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成持續(xù)性損傷，引起DCI[10]。sLOX-1為血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取過氧化低密度脂蛋白的受體，而過氧化低密度脂蛋白可加重炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷，參與動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的病理過程。既往報道發(fā)現(xiàn)，aSAH患者后基底動脈壁sLOX-1表達增加，故sLOX-1可能與aSAH腦血管功能障礙有關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，DCI組血清sLOX-1高于非DCI組，分析原因是DCI患者炎癥反應(yīng)刺激sLOX-1大量分泌。進一步的Pearson相關(guān)性分析顯示，血清sLOX-1水平與TG、ICP、Hunt-Hess分級均呈正相關(guān)，表明血清sLOX-1水平與aSAH病情程度及aSAH后DCI的發(fā)生密切相關(guān)。HIF-1α是一種具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，其靶基因與炎癥發(fā)展、缺氧適應(yīng)等病理生理過程有關(guān)，其通常在缺血缺氧狀態(tài)下表達。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血缺氧性疾病、顱腦損傷中存在HIF-1α異常表達[12]。另有報道顯示，HIF-1α可作為重度顱腦損傷患者近期預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，DCI組血清HIF-1α水平高于非DCI組，且HIF-1α水平與TG、ICP、Hunt-Hess分級呈正相關(guān)，提示aSAH后DCI患者伴隨HIF-1α表達上調(diào)。

除了腦血管痙攣、炎癥反應(yīng)之外，近年來的研究發(fā)現(xiàn)aSAH患者的預(yù)后還與其心血管、神經(jīng)內(nèi)分泌功能狀態(tài)有關(guān)。腦出血會對下丘腦、垂體造成不同程度的影響，故aSAH患者可能會伴隨神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙。目前已有諸多aSAH患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能變化與其預(yù)后關(guān)系的相關(guān)報道，多數(shù)觀點認(rèn)為生長激素缺乏是aSAH后最為常見的一種垂體激素分泌異常，而生長激素主要通過IGF-1發(fā)揮作用[14]。IGF-1是與胰島素結(jié)構(gòu)同源的多肽，在機體中的作用也與胰島素類似，具有促進細(xì)胞生長增殖、調(diào)節(jié)糖代謝、創(chuàng)傷修復(fù)等多重作用，是對神經(jīng)元生長至關(guān)重要的活性物質(zhì)。IGF-1參與缺血缺氧性腦損傷的病理過程，具有保護中樞神經(jīng)細(xì)胞的作用，腦出血、腦梗死等疾病急性期伴隨IGF-1表達下降。本研究結(jié)果顯示，DCI組患者血清IGF-1水平低于非DCI組，提示aSAH后DCI患者IGF-1表達上調(diào)。Pearson相關(guān)性分析顯示，血清IGF-1水平與TG、ICP、Hunt-Hess分級均呈負(fù)相關(guān)，證實IGF-1與aSAH病情及aSAH后DCI相關(guān)。ROC曲線顯示，血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1單獨及聯(lián)合預(yù)測aSAH后DCI的敏感度/特異度分別為87.10%/79.50%、90.30%/83.60%、83.90%/79.50%、96.80%/78.10%，對應(yīng)的AUC分別為0.894、0.920、0.886、0.975，證實血清sLOX-1、HIF-1α、IGF-1聯(lián)合檢測對于aSAH后DCI具有較高的預(yù)測價值。

綜上所述，sLOX-1、HIF-1α、IGF-1與aSAH后DCI的發(fā)生有關(guān)，aSAH后DCI患者伴隨血清sLOX-1、HIF-1α表達上調(diào)及IGF-1表達下調(diào)，三項指標(biāo)聯(lián)合檢測對于aSAH后DCI具有較高的預(yù)測價值，臨床中對于aSAH患者可監(jiān)測上述三項指標(biāo)變化，以評估aSAH患者病情，預(yù)測DCI發(fā)生風(fēng)險，并予以早期干預(yù)和優(yōu)化護理。本研究納入樣本量有限，未來尚需進一步擴大研究范圍，以得到更客觀準(zhǔn)確的結(jié)論，并對sLOX-1、HIF-1α、IGF-1在DCI中的作用機制進行深入探討。