袁思嬈,張 亮,劉 佳,付善民,金作林,牛茜楠

(1.中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)a.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院; b.第三附屬醫(yī)院正畸科,西安 710032;2.西京醫(yī)院九八六醫(yī)院口腔科,西安 710054; 3.軍事口腔醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、陜西省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,西安 710032)

牙周炎是一種細(xì)菌感染性疾病,可導(dǎo)致牙周軟組織和牙槽骨等支持硬組織的破壞,進(jìn)而造成牙齒松動(dòng)脫落,損害口腔功能與面部美觀[1]。口腔是人體的重要門戶,因其復(fù)雜的解剖組織結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)而成為一種天然的微生物培養(yǎng)基,為微生物的生長(zhǎng)提供了良好的條件。牙周致病菌可導(dǎo)致結(jié)合上皮根向移位,進(jìn)而導(dǎo)致牙周袋的形成。有超過(guò)70種口腔微生物的存在與牙周病相關(guān),微生物菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致牙周炎甚至全身系統(tǒng)疾病的發(fā)生[2]。

牙周炎與多種全身系統(tǒng)性疾病密切相關(guān),例如動(dòng)脈粥樣硬化、慢性胃炎胃潰瘍、吸入性肺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖,以及不良妊娠后果等。促成這種關(guān)聯(lián)的因素可能是牙周炎引起的低滴度系統(tǒng)炎癥(systemic low-grade inflammation,SLGI)[3]?？谇粌?nèi)細(xì)菌的異位定植以及牙周炎引起的細(xì)胞炎性因子過(guò)度表達(dá)是牙周炎與全身系統(tǒng)性疾病關(guān)系間的兩種常見關(guān)聯(lián)途徑。口腔厭氧菌是牙周炎致病因素之一,包括牙齦卟啉單胞菌、牙密螺旋體和福賽斯坦納菌等[4]。它們可以進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),釋放炎性因子,并通過(guò)表觀遺傳調(diào)控機(jī)制影響全身其他部位的炎癥發(fā)生[5]。有研究[2]證實(shí)與健康對(duì)照組相比,牙周炎患者可檢測(cè)出更高的血清促炎細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)或IL-6等。重度牙周炎和輕度牙周炎之間的微生物群計(jì)數(shù)與全身炎性標(biāo)志物水平數(shù)據(jù)[6]表明,齦下微生物群與全身炎癥標(biāo)志物呈正相關(guān)?？谇晃⑸锟梢越?jīng)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入心臟內(nèi)皮或者胎盤定植[7],也可以通過(guò)吞咽進(jìn)入消化系統(tǒng)定植[8],更有可能因?yàn)檎`吸入呼吸道而產(chǎn)生呼吸道上皮細(xì)菌定植[9],隨后附近細(xì)胞出現(xiàn)異常,誘發(fā)對(duì)應(yīng)病癥。

然而,并非牙周炎單方面作為這些系統(tǒng)性疾病的危險(xiǎn)因素,反之系統(tǒng)性疾病也可能會(huì)影響牙周炎的發(fā)病程度[10]。牙周炎引起的炎性因子表達(dá)上調(diào)和細(xì)菌異位定植可能影響心血管疾病、糖尿病以及其他系統(tǒng)性疾病的發(fā)病,同時(shí)牙周炎也是SLE和糖尿病等系統(tǒng)性疾病的并發(fā)癥。故而,梳理牙周炎與全身系統(tǒng)性疾病的研究進(jìn)展意義重大,能夠從更宏觀、全面的角度證明牙周炎防治工作的意義。

1 牙周細(xì)菌感染對(duì)全身系統(tǒng)性疾病發(fā)病的影響

1.1 心血管系統(tǒng)疾病

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是危害人類健康的罪魁禍?zhǔn)字?口腔細(xì)菌與CVD尤其是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ACVD)有密不可分的聯(lián)系,動(dòng)脈粥樣硬化是CVD最主要的病理學(xué)改變,口腔細(xì)菌通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)引發(fā)炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致ACVD的發(fā)生[11]。例如,在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了銅綠假單胞菌等口腔常見細(xì)菌,斑塊中韋榮球菌和鏈球菌的聯(lián)合豐度與它們?cè)诳谇恢械呢S度相關(guān)[12]。

脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是一種重要的牙周炎相關(guān)內(nèi)毒素。為了探究口腔病原體引發(fā)ACVD的分子機(jī)制,SUH等[13]研究了LPS注射小鼠牙周炎模型的動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程,實(shí)驗(yàn)證實(shí)注射LPS內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)上調(diào),巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的分泌增加,促進(jìn)了單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。此外,巨噬細(xì)胞的分泌蛋白,如TNF-α,能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。證明牙周炎引起的全身炎癥可能通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和巨噬細(xì)胞激活的方式加劇動(dòng)脈粥樣硬化。利用斑馬魚幼蟲感染模型,FARRUGIA等[14]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌通過(guò)其牙齦蛋白酶降解血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-Cadherin),導(dǎo)致血管損傷和內(nèi)皮通透性增加,而這對(duì)內(nèi)皮連接的完整性至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)提示了口腔病原體可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和ACVD的分子機(jī)制[15]。此外,LIRA JUNIOR等[16]通過(guò)觀察重度牙周炎對(duì)首次心肌梗死患者血漿炎癥的影響證實(shí)了牙周炎產(chǎn)生的血漿炎性標(biāo)志物與心肌梗死的關(guān)系與可能存在的分子聯(lián)系;然而,急性卒中與促炎因子的循環(huán)水平無(wú)較大關(guān)聯(lián),其嚴(yán)重程度主要取決于梗死體積。

口腔常見的綠色鏈球菌也被證實(shí)與感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis,IE)的發(fā)生相關(guān)聯(lián),口腔細(xì)菌相關(guān)的IE主要發(fā)生于曾患風(fēng)濕性心臟病的年輕男性的人工心臟瓣膜中[17]。KURIHARA等[18]通過(guò)評(píng)估原發(fā)性靜脈曲張患者病理樣本的口腔細(xì)菌DNA,證明口腔細(xì)菌定植與靜脈瓣功能不全存在普遍的關(guān)聯(lián)。雖然這項(xiàng)研究不能證明其中的關(guān)聯(lián)機(jī)制,但是足以證明口腔細(xì)菌是靜脈瓣功能不全的危險(xiǎn)因素之一。

在牙周炎與高血壓的研究中,基于2組來(lái)自美國(guó)與韓國(guó)的獨(dú)立樣本調(diào)查,MUOZ AGUILERA等[19]認(rèn)為牙周炎與高血壓密切相關(guān)的紐帶因素是牙周炎所引起的SLGI,而其引起的血管內(nèi)皮功能障礙最終導(dǎo)致血管壁解剖結(jié)構(gòu)的不可逆改變也是誘發(fā)高血壓發(fā)生的重要因素[20]。

1.2 消化系統(tǒng)疾病

口腔細(xì)菌感染對(duì)消化系統(tǒng)疾病產(chǎn)生的影響主要以胃腸道菌群失調(diào)為中間過(guò)程。胃腸固有的微生物系統(tǒng)一旦失衡,隨之可能發(fā)生消化系統(tǒng)炎癥甚至腫瘤病變。

READ等[21]的綜述提出了一個(gè)基于消化道免疫區(qū)室[22]病理變化,涉及口腔微生物和腸道微生物的多段模型。這一模型有力說(shuō)明炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的發(fā)生可能受到口腔細(xì)菌異位定植的影響。WU等[8]也從口腔細(xì)菌定植的角度驗(yàn)證口腔細(xì)菌在胃黏膜定植的事件與淺表性胃炎(superficial gastritis,SG)和胃癌(gastric cancer,GC)的關(guān)系,并且探究口腔微生物和幽門螺桿菌的相互影響以及對(duì)于SG和GC的共同影響。結(jié)果證明:口腔細(xì)菌的胃黏膜定植事件在SG和GC患者中常見?？谇晃⑸锝?jīng)吞咽,在胃黏膜環(huán)境中進(jìn)行選擇和適應(yīng),實(shí)現(xiàn)異位定植,成為胃微生物菌群的主要來(lái)源。

1.3 代謝疾病

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種復(fù)雜的代謝性疾病,在T2DM進(jìn)展過(guò)程中,由牙周炎驅(qū)動(dòng)的腸道微生物改變可能會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥和代謝功能障礙,進(jìn)而對(duì)糖尿病的發(fā)病進(jìn)程產(chǎn)生推動(dòng)作用[23]。

從分子機(jī)制層面的研究[24]表明,牙周炎引起的TNF-α水平的升高可能通過(guò)直接和間接機(jī)制顯著影響胰島素敏感性,從而加快糖尿病病程。在糖尿病患者以及肥胖受試者的血清樣本中發(fā)現(xiàn)IL-6和TNF-α水平顯著升高。血清IL-6和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平可以預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)生[25]。NESTO[26]證明CRP水平的升高與胰島素抵抗、T2DM和CVD相關(guān)。由慢性牙周炎引起上調(diào)的TNF-α和IL-6也可能會(huì)損害細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致胰島素抵抗[27]。與臨床健康對(duì)照相比,慢性牙周炎患者的抵抗素水平升高[28]。抵抗素誘導(dǎo)胰島素抵抗過(guò)程,降低胰島素敏感性。

因此可以認(rèn)為,牙周炎中TNF-α、IL-6和抵抗素水平的升高可能會(huì)降低胰島素敏感性,增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。表明牙周炎可能是引起并推動(dòng)T2DM的發(fā)展的重要因素。

另外,牙周病與肥胖的關(guān)系也不容小覷。肥胖伴發(fā)的全身持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)與牙周炎在發(fā)病機(jī)制和預(yù)后方面密切交叉[29]。miRNAs參與肥胖和牙周炎的發(fā)生和發(fā)展的炎癥反應(yīng)的機(jī)制已經(jīng)被證明。具體來(lái)說(shuō),miRNAs在健康狀態(tài)和牙周炎之間的表達(dá)有顯著差異。miRNAs積極調(diào)節(jié)脂肪生成,并在肥胖和肥胖相關(guān)的代謝性疾病中發(fā)揮重要作用[30-31]。

1.4 呼吸系統(tǒng)疾病

吸入性肺炎(aspiration pneumonitis,AP)主要是含有口咽定植細(xì)菌的分泌物等被吸入肺部導(dǎo)致的。任何能夠引起口咽分泌物量增加或升高口腔細(xì)菌含量的因素都和吸入性肺炎呈正相關(guān)[9]。中重度慢性牙周炎患者發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)的風(fēng)險(xiǎn)增加4.4倍[32],不論是對(duì)機(jī)制的何種假說(shuō)和驗(yàn)證,都很大程度將CAP歸因于口腔細(xì)菌吸入后再定植于肺部黏膜的過(guò)程。

有數(shù)據(jù)表明,牙周炎甚至?xí)绊慡ARS-CoV-2感染的嚴(yán)重程度。與輕度牙周炎或健康者相比,中度至重度牙周炎患者出現(xiàn)COVID-19并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高[33]。解釋其中機(jī)制的觀點(diǎn)各異:TAKAHASHI等[34]認(rèn)為牙周細(xì)菌吸入可能通過(guò)誘導(dǎo)作為SARS-CoV-2受體的下呼吸道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin-converting enzyme-2,ACE2)和某些炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)加重COVID-19。而MADAPUSI BALAJI等[35]提出牙周細(xì)菌可能通過(guò)切割SARS-CoV-2的S糖蛋白來(lái)增強(qiáng)其毒性。此外,還有觀點(diǎn)認(rèn)為口腔尤其是牙周袋可能是SARS-CoV-2的宿主[36]。

口腔細(xì)菌感染還與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)存在關(guān)聯(lián)。牙齦卟啉單胞菌等牙周細(xì)菌的吸入可能誘導(dǎo)咽下呼吸道上皮細(xì)胞分泌大量炎癥細(xì)胞因子[37],并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞TNF-α和INF-γ上調(diào),使肺泡增大、膠原纖維重組以維持肺氣腫水平[38],可能參與了COPD的發(fā)病和病程加重。

1.5 免疫系統(tǒng)疾病

SLE是一種具有潛在致命性的復(fù)雜自身免疫性疾病,表現(xiàn)為組織損傷,并在整個(gè)人體包括心臟、血管、關(guān)節(jié)、皮膚、肝臟、腎臟和牙周組織共同發(fā)病。SLE的病因可以部分歸因于微生物失調(diào)和環(huán)境變化引起的炎癥反應(yīng)失調(diào)[39]。一組來(lái)自臺(tái)灣的樣本研究[40]表明牙周炎和SLE具有顯著相關(guān)性,但其影響機(jī)制尚不明確,可能受到多種共同因素的共同調(diào)控。一項(xiàng)薈萃分析[41]也顯示相同的顯著相關(guān)性,并且推測(cè)通過(guò)保持口腔衛(wèi)生預(yù)防牙周炎是一種很好地降低SLE風(fēng)險(xiǎn)的低成本手段。

內(nèi)脂素是SLE和牙周炎相關(guān)性的重要中介因子。REZAEI等[42-44]對(duì)內(nèi)脂素的研究揭示了牙周炎和SLE互相作用的影響機(jī)制。內(nèi)脂素是一種前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子,參與B細(xì)胞生長(zhǎng)因子的早期發(fā)育,在免疫系統(tǒng)功能中具有重要作用,并且能誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α和IL-6等炎性因子的產(chǎn)生。內(nèi)脂素水平與牙周各項(xiàng)臨床指標(biāo)均呈正相關(guān),且慢性牙周炎齦溝液內(nèi)脂素水平高于健康組,證明內(nèi)脂素可能在這兩種炎癥條件之間存在相互聯(lián)系。

此外,BALCI YUCE等[45]的研究表明TNF-α是牙周炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)聯(lián)系的關(guān)鍵。牙周炎和RA表現(xiàn)出共同的致病因素和病理特征[46],但可以確定的是,這些聯(lián)系與牙齦卟啉單胞菌對(duì)多肽進(jìn)行瓜氨酸化的作用不相關(guān),因?yàn)檠乐苎捉M與健康組的瓜氨酸環(huán)肽抗體(antibodies against citrullinated cyclic peptides,anti-CCP)和瓜氨酸α-烯醇化酶肽-1抗體(antibodies against citrullinated α-enolase peptide-1,anti-cep1)的發(fā)生情況并無(wú)變化[47]。對(duì)于牙周炎與RA的具體關(guān)聯(lián)作用機(jī)制尚不明確。

1.6 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病。一些口腔細(xì)菌可以入侵大腦,并且某些細(xì)胞炎性因子也可以隨循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入腦組織。WANG等[48]提出免疫系統(tǒng)的持續(xù)炎癥可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成不利影響。神經(jīng)炎癥可能是這種加速衰老過(guò)程中一些神經(jīng)元功能惡化的結(jié)果。

對(duì)于其作用機(jī)制,TRAN等[49]認(rèn)為口-腦軸可能與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。利用人類神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái),將細(xì)菌感染、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性變等3個(gè)AD相關(guān)因素直接聯(lián)系起來(lái),證明牙齦卟啉單胞菌能夠影響小膠質(zhì)細(xì)胞的蛋白標(biāo)志物表達(dá),尤其是上調(diào)由小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-8水平,引起神經(jīng)炎癥。

1.7 異常妊娠后果

在沒(méi)有合并母體感染的妊娠中,胎兒是無(wú)菌的[50],但由于妊娠期間女性性激素水平升高,血管通透性增加,一旦出現(xiàn)牙周感染,所引起的牙齦炎癥和出血,可使牙周病原體從感染的牙周組織向血液循環(huán)中滲漏。滲出的某些口腔微生物可異位定植于胎盤,并且胎盤的這些病原體水平取決于母體的牙周狀態(tài)[51]。宮內(nèi)感染是公認(rèn)的早產(chǎn)原因,HAN等[7]對(duì)34名妊娠女性羊水進(jìn)行PCR檢測(cè),發(fā)現(xiàn)其中一名孕婦宮內(nèi)感染羊水中檢出的一株伯杰菌屬菌株,同時(shí)于該孕婦的口腔中檢出。這名孕婦于妊娠24周提前分娩,分娩后的病理分析顯示組織學(xué)的絨毛膜羊膜炎與胎兒血管炎累及臍帶和絨毛膜板,可以證明口腔細(xì)菌可能通過(guò)引起宮內(nèi)感染而導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)。血清或羊水中促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF-α水平升高,可能刺激絨毛膜中前列腺素的產(chǎn)生,促進(jìn)宮頸成熟和子宮收縮,這與羊膜內(nèi)炎癥和早產(chǎn)發(fā)育有關(guān)[52-54]。

1.8 腫瘤

炎癥和腫瘤之間的聯(lián)系由兩種機(jī)制組成:一種是持續(xù)的炎癥狀態(tài)導(dǎo)致細(xì)胞癌變風(fēng)險(xiǎn)的增加,另一種是獲得性遺傳變異引發(fā)腫瘤的發(fā)展。腫瘤兩種發(fā)展途徑之間的關(guān)系依賴于它們?cè)谶z傳/表觀遺傳因素和環(huán)境因素之間的特定相互作用。幾項(xiàng)流行病學(xué)研究[55]表明,牙周病與不同組織的癌癥之間存在聯(lián)系。牙周炎誘發(fā)癌變的機(jī)制也因部位而異。例如,細(xì)菌可能在口腔或肺部的致癌過(guò)程中起著更直接的作用,而在更遠(yuǎn)的器官中,系統(tǒng)性炎癥和炎癥狀態(tài)下產(chǎn)生的活性氧可能發(fā)揮更重要的作用[56]。

口腔細(xì)菌可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成、影響正常凋亡、促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移、輔助腫瘤干細(xì)胞等途徑參與口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展,致病牙周細(xì)菌和一般牙周細(xì)菌的比例失調(diào)都可以導(dǎo)致這一結(jié)果,但一般牙周細(xì)菌大多下調(diào)CD36基因,而致病牙周細(xì)菌上調(diào)CD36基因,CD36基因在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起重要作用[57-58]。

牙周炎與腫瘤的各種可能機(jī)制包括以下幾種:1)牙周病原體誘發(fā)慢性炎癥。這促進(jìn)了已經(jīng)啟動(dòng)癌前病變細(xì)胞,促進(jìn)潛在癌變的細(xì)胞進(jìn)一步惡性化。2)慢性牙周病可能表明個(gè)人的免疫系統(tǒng)受損,無(wú)法清除感染,因此缺乏對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的監(jiān)視作用。3)牙周炎癥可通過(guò)產(chǎn)生活性氧和氮類氧化化合物導(dǎo)致遺傳改變。4)癌變和組織修復(fù)有相似的生物學(xué)過(guò)程,癌變可以被認(rèn)為是組織修復(fù)的一種失調(diào)的形式[56]。

1.9 骨質(zhì)疏松

ARRON等[59]在2000年提出了骨免疫學(xué)(osteoimmunology)這一術(shù)語(yǔ)來(lái)描述研究牙周炎引起的免疫反應(yīng)和骨丟失之間關(guān)系的交叉學(xué)科。典型的口腔致病菌如牙齦卟啉單胞菌可導(dǎo)致全身IL-6水平升高,驅(qū)動(dòng)CD11b+c-fms+Ly6Chi群體破骨細(xì)胞前體在骨髓、脾臟和外周血中的積累調(diào)控,從而促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[60]。另一項(xiàng)研究[61]也證實(shí),阻斷IL-6受體后,牙周炎引起的骨丟失現(xiàn)象得到明顯改善?？谇患?xì)菌及其組分如LPS刺激巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞以及牙周膜細(xì)胞。牙周膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-6,誘導(dǎo)Th17細(xì)胞和exFoxp3Th17細(xì)胞在口腔黏膜內(nèi)聚集,產(chǎn)生IL-17[62],不僅有助于清除口腔細(xì)菌,還通過(guò)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和牙周膜細(xì)胞的NF-κb受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)刺激破骨細(xì)胞的骨吸收進(jìn)程[63]。細(xì)菌來(lái)源的蛋白酶可以降解骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)[64]。巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及細(xì)菌產(chǎn)物產(chǎn)生的IL-1、TNF等其他炎性細(xì)胞因子也刺激牙周膜細(xì)胞和成骨細(xì)胞[65],從而增加RANKL/OPG比值,促進(jìn)破骨細(xì)胞骨侵蝕進(jìn)程,導(dǎo)致牙槽骨吸收甚至全身范圍的骨質(zhì)疏松癥。

2 系統(tǒng)性疾病對(duì)牙周病發(fā)病的影響

牙周炎是許多系統(tǒng)性疾病的危險(xiǎn)因素,這些疾病也可能通過(guò)誘發(fā)SLGI的途徑或其他方式與牙周炎相互影響。

SLE的發(fā)病可能引起牙周炎發(fā)生。HUSSAIN等[66]指出SLE患者可能更容易罹患牙周炎。一項(xiàng)由25名SLE患者和25名健康者組成的樣本研究[67]揭示SLE患者牙齦組織中有更多的抗原-抗體復(fù)合物沉積,這可能是牙周炎活動(dòng)水平升高的誘因。

牙周炎也是糖尿病最典型的并發(fā)癥之一,糖尿病會(huì)增加牙周炎癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如1型糖尿病合并牙齦炎或牙周炎患者的齦溝液中檢出前列腺素-2(prostaglandin E2,PGE2)和IL-1β水平高于牙周病水平相同的非糖尿病患者[68]。糖尿病患者的免疫細(xì)胞,包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能發(fā)生改變,TNF-α也顯著升高。中性粒細(xì)胞的黏附性、趨化性和吞噬能力通常受到損害,這可能抑制牙周袋內(nèi)細(xì)菌被吞噬的過(guò)程,并顯著增加牙周破壞程度[69]。對(duì)于肥胖受試者,其脂肪組織產(chǎn)生的TNF-α不僅影響胰島素敏感性,而且還引起牙周炎癥加重,隨后刺激單核細(xì)胞上調(diào)TNF-α濃度,這可能通過(guò)直接影響靶器官如肝臟、肌肉和脂肪細(xì)胞,以及間接增強(qiáng)抵抗素水平[24]。

孕期婦女的牙周炎發(fā)病率也存在顯著上升的趨勢(shì)[70]。妊娠期牙周病普遍存在。妊娠婦女牙周炎的嚴(yán)重程度與牙周斑塊指數(shù)、刷牙頻率有關(guān)。妊娠期C反應(yīng)蛋白水平升高,與探診出血程度、探診袋深度呈正相關(guān)。分娩后牙周各項(xiàng)指標(biāo)及C反應(yīng)蛋白水平均顯著降低,孕激素水平明顯降低,牙周斑塊指數(shù)無(wú)變化,牙周狀態(tài)基本恢復(fù)正常[71]。

3 小結(jié)

口腔細(xì)菌通常引起SLGI隨后波及全身導(dǎo)致各類系統(tǒng)性疾病的發(fā)生,與之同時(shí),系統(tǒng)性疾病觸發(fā)的細(xì)胞炎性因子等影響著牙周炎的發(fā)病程度。其間的因果關(guān)系并非絕對(duì),在一定程度上互相影響。孕婦接受牙周炎治療也可以顯著降低胎兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[72]。因此,著手于牙周炎治療是降低某些全身系統(tǒng)性疾病風(fēng)險(xiǎn)的廣泛且低成本的手段。但是目前的研究大多只能證明口腔細(xì)菌和全身系統(tǒng)性疾病主要以SLGI的機(jī)制相溝通,還有許多其他影響因素仍在假說(shuō)驗(yàn)證階段,這些因素的作用效果和作用機(jī)制尚不明確。

AKINKUGBE等[10]采用“充分原因”模型[73]從病因?qū)W角度出發(fā)構(gòu)建了牙周炎與全身系統(tǒng)性疾病的多因素框架。從模型中可以看出,因果餅圖的組成部分共同作用于結(jié)果的概率,并非全是充分原因。因此對(duì)于牙周炎和全身系統(tǒng)性疾病關(guān)系的思考應(yīng)該更加深入。

牙周炎和全身系統(tǒng)性疾病的發(fā)生可能還存在更深層次的聯(lián)系,除了全身炎癥和致病微生物的異位生存等研究成果外,還需要更大的樣本和更深入的研究,同時(shí)結(jié)合臨床實(shí)際觀察,根據(jù)病因?qū)W特點(diǎn)建立合理的模型才能更好地描述二者的關(guān)系,從牙周炎發(fā)病的角度為全身系統(tǒng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避與治療提供理論依據(jù)與新的治療策略。