沈華，劉依萌，盛阮妹，吳怡文，王學敏

南京醫(yī)科大學上海松江臨床醫(yī)學院急診危重病科，上海 201600

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)簡稱新冠肺炎，由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起。新冠肺炎疫情已成為全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件(PHEIC)[1]。目前疫情仍在世界范圍內(nèi)持續(xù)流行，全球已報告超過5.14億例COVID-19確診病例和超過600萬例死亡病例[2]。迄今為止，全球已發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2變體包括Alpha(α)(B.1.1.7)、Beta(β)(B.1.351)、Gamma(γ)(P.1)、Delta(δ)(B.1.617.2)和Omicron(B.1.1.529)[3]。Omicron于2021年11月首次在南非被發(fā)現(xiàn)，包括BA.1、BA.2和BA.3三個主要的世系[4]。此后，全球Omicron感染比例越來越高，BA.2目前已成為全球流行的主要變體[5-6]。國內(nèi)首例OmicronBA.2發(fā)現(xiàn)于2021年12月19日，為廣東省的輸入性病例[7]。上海市疾控中心發(fā)布的病毒基因測序結(jié)果顯示，引發(fā)上海本輪疫情的新型冠狀病毒絕大部分為Omicron BA.2型和BA.2.2型[8]。

上海是中國最大的經(jīng)濟中心城市和主要口岸城市，人口總量大、集聚度高、流動性強[9]。2022年3月1日至5月5日，上海市共報告本土確診病例5.5萬例、無癥狀感染者54.2萬例，合計59.7萬例，累計排查密接74.8萬人[10]，此次疫情對生活、生產(chǎn)和城市經(jīng)濟發(fā)展影響巨大。為深入研究Omicron BA.2變異株感染患者的臨床特征，本團隊對上海市松江區(qū)1號方艙醫(yī)院收治的678感染病例進行分析，為Omicron BA.2變異株感染的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年4月3日至4月18日期間上海市松江區(qū)1號方艙醫(yī)院收治且符合納入和排除標準以下的678例感染患者作為研究對象。納入標準：(1)在4月3日至4月18日范圍內(nèi)入艙的新冠感染患者；(2)入艙時符合中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[11]診斷標準；(3)臨床資料完整；(4)截至5月30日，患者符合出艙標準并辦理出艙，隨訪信息完整。排除標準：(1)臨床資料缺失；(2)因轉(zhuǎn)院、死亡等情況非正常出艙，無法獲得隨訪資料者。

1.2 資料收集所有患者的資料來源自上海市松江區(qū)方艙醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，包括人口學特征、流行病學調(diào)查、慢性基礎(chǔ)病、臨床表現(xiàn)、臨床分型、治療及預后等，收集鼻/咽拭子SARS-CoV-2核酸結(jié)果等。全部病例均由上海市松江區(qū)CDC確定SARS-CoV-2核酸陽性，上海市CDC確定病毒株基因序列。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比(%)表示，率的比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Merier法繪制生存曲線，組間比較應用Log-rank檢驗。應用COX比例風險回歸模型分析預后影響因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較678例新冠病毒感染患者根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[11]標準分為無癥狀組及輕型組，其中無癥狀感染369例(54.4%)，輕型309例(45.6%)，無普通型及重型。納入患者年齡最小3個月，最大91歲，平均年齡(36.11±13.198)歲，15～44歲占比最多(73.9%)。有慢性基礎(chǔ)疾病者較少(2.8%)，主要為高血壓、糖尿病。納入患者總體疫苗接種率為94.5%，其中完成3劑疫苗接種的患者占52.5%，見表1。

表1 678例Omicron BA.2變異株感染患者基本情況Table 1 Characteristics of 678 patients infected with Omicron BA.2 variant

2.2 無癥狀組與輕型組患者的臨床特征比較兩組間在性別、年齡、接種針數(shù)及完成疫苗接種至確診感染的間隔天數(shù)方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。轉(zhuǎn)陰天數(shù)為首次核酸檢測陽性至首次核酸檢測陰性的間隔時間。結(jié)果顯示，無癥狀組患者平均轉(zhuǎn)陰天數(shù)明顯短于輕型組患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 無癥狀組與輕型組患者的臨床特征比較[例(%)，±s]Table 2 Clinical characteristics of patients in the asymptomatic group and mild group[n(%),±s]

表2 無癥狀組與輕型組患者的臨床特征比較[例(%)，±s]Table 2 Clinical characteristics of patients in the asymptomatic group and mild group[n(%),±s]

注：a間隔天數(shù)，完成疫苗接種與被感染之間的間隔時間；b轉(zhuǎn)陰天數(shù)，首次核酸檢測陽性至首次核酸檢測陰性的間隔時間。Notes:aNumber of days between the patient completing the vaccination and being infected;bNumber of days from first positive nucleic acid test result to negative nucleic acid test result.

指標性別分類男女t/χ2值1.77 P值0.180年齡(歲)4.54 0.210接種針數(shù)0～14 15～44 45～59≥60未接種接種1劑接種2劑接種3劑1.56 0.670間隔天數(shù)a轉(zhuǎn)陰天數(shù)b無癥狀組(n=369)217(58.8)152(41.2)9(2.4)281(76.2)67(18.2)12(3.3)22(6.0)16(4.3)142(38.5)189(51.2)175.37±97.55 10.80±2.22輕型組(n=309)166(53.7)143(46.3)9(2.9)220(71.2)60(19.4)20(6.5)15(4.9)9(2.9)118(38.2)167(54.0)180.53±102.38 11.44±2.36 0.510 0.001-0.65-3.63

2.3 Omicron感染患者預后比較本研究應用生存分析方法，分別從臨床分型(無癥狀vs輕型)、性別(男vs女)、年齡(15～44歲組，45～59歲組，≥60歲組)及疫苗接種情況(未接種組，接種腺病毒載體疫苗組，滅活2針組，滅活3針組)方面討論“生存”分布差異。共納入無癥狀及輕型患者共678例，在患者核酸初次陽性開始隨訪，結(jié)局事件為入艙后首次核酸檢測陰性，所有納入隨訪病例無刪失。入組病例根據(jù)臨床分型分為無癥狀組及輕型組，其中無癥狀組中位轉(zhuǎn)陰天數(shù)為11 d(95%CI：10.60～11.06)，較輕型組更短(中位時間：12 d，95%CI：11.13～11.67)，Log-rank時序檢驗提示，兩組轉(zhuǎn)陰天數(shù)分布差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。單因素COX分析結(jié)果顯示，臨床分型為影響方艙收治Omicron感染患者轉(zhuǎn)陰預后的因素(P＜0.05)，無癥狀組的轉(zhuǎn)陰風險較輕型 組 高(HR=1.281，95%CI：1.100～1.492，P=0.001)。不同性別、不同年齡段及不同疫苗接種情況的患者，轉(zhuǎn)陰天數(shù)分布差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，單因素COX分析結(jié)果顯示，性別、年齡及疫苗接種情況不是影響方艙收治Omicron感染患者轉(zhuǎn)陰預后的因素(P＞0.05)，見圖1。

圖1 方艙收治OmicronBA.2變異株感染患者K-M圖Figure 1 Kaplan–Meier curves for patients infected with Omicron BA.2 variant

2.4 無癥狀組及輕型組患者預后亞組分析進一步在性別、年齡及疫苗接種情況亞組中比較了無癥狀組及輕型組患者的轉(zhuǎn)陰預后差異。其中，年齡和疫苗接種情況中各有一個亞組因病例數(shù)不足未進行統(tǒng)計分析，分別為0～14歲亞組及腺病毒疫苗亞組。單因素COX分析顯示，在不同性別、年齡段及疫苗接種情況下，無癥狀組患者中位轉(zhuǎn)陰天數(shù)與輕型組患者相近，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在各亞組中，臨床分型不是影響方艙收治Omicron感染患者轉(zhuǎn)陰預后的獨立因素(P＞0.05)，見表3。

表3 無癥狀組及輕型組患者轉(zhuǎn)陰預后亞組分析[例(%)]Table 3 Subgroup analysis between patients in the asymptomatic group and mild group[n(%)]

2.5 輕型患者轉(zhuǎn)陰結(jié)局的危險因素輕型患者臨床癥狀以干咳最多見(68.0%)，其次是發(fā)熱(29.1%)、咽部不適(23.6%)、咳痰(15.2%)、鼻塞流涕(14.9%)，除此，依次還有頭暈頭痛、肌痛、胃部不適、皮疹、腹瀉、睡眠障礙、便秘、乏力、結(jié)膜炎、胸悶、胸痛、心悸、腹痛等表現(xiàn)。單因素COX分析結(jié)果提示，干咳、發(fā)熱等臨床癥狀不是影響方艙收治Omicron感染患者轉(zhuǎn)陰結(jié)局的獨立因素(P＞0.05)，見表4。

表4 輕型組患者臨床癥狀對預后的影響[例(%)]Table 4 Impact of symptoms on the prognosis of patients in the mild group[n(%)]

3 討論

新型冠狀病毒是呈冠狀的單股正鏈RNA包膜病毒，具有高重組率的特點，因此不斷有新的突變和病毒變體出現(xiàn)[12]。在所有SARS-CoV-2變體中，Omicron的突變數(shù)量是迄今為止最多的，其突變廣泛分布在SARS-CoV-2的多種蛋白質(zhì)上，NSP5、S蛋白及膜蛋白等，其中最為重要的是S蛋白受體結(jié)合域(RBD)上的突變。這主要由于RBD促進了S蛋白與宿主血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的結(jié)合，這種S-ACE2結(jié)合有助于SARS-CoV-2進入宿主細胞，并啟動病毒感染過程。研究表明，S蛋白RBD與ACE2之間的結(jié)合自由能(BFE)與病毒的傳染性成正比，因此，與RBD結(jié)合力較強的抗體對預防Omicron變異株感染具有更好的效果[13]。Omicron BA.2變異株與OmicronBA.1變異株共享12個突變，另有4個獨特的突變[14]。Omicron BA.2變異株的傳染性約是Omicron BA.1變異株的1.5倍、Delta變異株的4.2倍，對現(xiàn)有疫苗的逃脫能力較Omicron BA.1變異株高出約30%，是Delta變異株的17倍[15]。世界衛(wèi)生組織(WHO)流行病學家Esterman教授認為Omicron BA.2變異株在傳染性上非常接近麻疹病毒[16]。根據(jù)現(xiàn)有文獻報告，Omicron變異株雖具有高傳染性及再感染率，但與Delta變異株相比，其住院率及重癥率顯著降低[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 OmicronBA.2變異株在不同性別及各年齡組人群中普遍易感。本輪上海疫情本方艙收治患者中位年齡33歲，其中15～44歲感染者占73.7%。對比日本山梨縣及丹麥Omicron變異株感染患者監(jiān)測數(shù)據(jù)[5，18]，其中位年齡分別為34歲和32歲，與本研究結(jié)果相近。由此看出，Omicron變異株感染呈現(xiàn)年輕化的趨勢，這可能與年輕人需要外出工作、活動范圍較大、更長時間暴露于聚集場所相關(guān)。本研究中感染患者的疫苗接種率達94.4%，接種3針滅活減毒疫苗者共356例(52.2%)，完成疫苗注射至確診感染的平均天數(shù)為177.7 d，以上數(shù)據(jù)說明在現(xiàn)有疫苗的覆蓋下，Omicron變異株仍有較強的傳染性。在方艙收治的678例患者中并無重癥進展患者，以上均與國外研究報道的Omicron變異株具有高傳播性及低重癥率特點相符合[17]。

根據(jù)既往研究報道，SARS-CoV-2原始株的平均核酸轉(zhuǎn)陰時間為11 d[19]，本研究中患者的平均核酸轉(zhuǎn)陰時間為11.1 d，與原始株相近。通過觀察KM曲線可以看出，核酸轉(zhuǎn)陰主要集中在確診后的7～15 d，各年齡段、不同性別及不同疫苗接種情況亞組間趨勢較為一致。Omicron變異株最早出現(xiàn)于南非，并大面積傳播，南非流行病學統(tǒng)計結(jié)果顯示，COVID-19的臨床嚴重程度受到年齡、性別、種族、合并癥、疫苗接種狀況及對既往SARS-CoV-2感染的免疫力等多種因素影響。本研究跟據(jù)臨床嚴重程度對收治患者進行分組比較后發(fā)現(xiàn)，在無癥狀組及輕癥組患者中，性別、年齡及疫苗接種情況分布相似，提示是否出現(xiàn)臨床癥狀可能與性別、年齡及疫苗接種情況相關(guān)性不大；生存分析發(fā)現(xiàn)，無癥狀組患者的轉(zhuǎn)陰風險較高(HR=1.281，95%CI：1.100～1.492，P=0.001)，說明無臨床癥狀的患者核酸轉(zhuǎn)陰更快，預后更好；但在根據(jù)性別、年齡及疫苗接種情況進行的亞組分析中，臨床分型卻并非影響患者轉(zhuǎn)陰預后的獨立影響因素(P＞0.05)。與南非結(jié)果相比，我們的數(shù)據(jù)并未證實臨床嚴重程度與性別、年齡及疫苗接種情況之間的相關(guān)性，該結(jié)論可能受方艙收治患者具有選擇性偏倚所影響，也可能與兩組間差異較小，樣本量不足有關(guān)。

輕型組患者臨床癥狀以干咳最多見(67.7%)，其次是發(fā)熱(29%)、咽部不適(23.5%)、咳痰(15.4%)、鼻塞流涕(14.8%)，還有頭暈頭痛、肌痛、乏力及腹部癥狀等表現(xiàn)。輕型組患者最少合并1種臨床癥狀，最多者合并5種臨床癥狀，中位數(shù)為1(IQR：1～2)。受到病例數(shù)限制，僅對具有干咳、發(fā)熱、咽部不適、咳痰、鼻塞流涕、頭暈頭痛及肌痛癥狀的患者，根據(jù)癥狀有無進行了單因素COX分析，結(jié)果顯示，上述臨床癥狀并不是影響輕型組患者轉(zhuǎn)陰預后的影響因素。

本研究存在如下局限性：(1)本研究為回顧性研究，僅納入了松江區(qū)1號方艙醫(yī)院15 d內(nèi)收治的感染患者，病例來源具有選擇偏倚，不能代表總體特征，有待進一步更大樣本、更加嚴謹?shù)难芯孔C實；(2)受到條件限制，未能將患者血常規(guī)、生化檢查、胸部CT、咽拭子核酸Ct值及血清抗體滴度等信息納入研究。

綜上所述，上海本輪SARS-CoV-2 Omicron感染在不同性別及各個年齡段具有普遍易感性，感染者年齡呈現(xiàn)低齡化趨勢，臨床分型以無癥狀及輕型為主，重癥率較低。感染者以呼吸道癥狀與發(fā)熱為主要表現(xiàn)，核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)與原始毒株相似，無癥狀感染者較輕型患者可能具有更短的病程。在SARS-CoV-2疫情流行的當下，倡議全民嚴格遵守現(xiàn)有防疫措施，包括正確佩戴口罩、保持社交距離、做好個人衛(wèi)生、全民接種疫苗、及時核酸檢測等，從而減少、阻斷Omicron變異株的流行與感染。