徐 磊，蔡 菡，王定祥，姜 偉，陳方方，王小泉

精神分裂癥是一種常見的精神疾病，臨床發(fā)生率較高，發(fā)生后可見病人思維障礙，意志行為、情感、精神活動異常[1]。流行病學研究[2]顯示，病人首次發(fā)生精神分裂病癥以后，有70%～80%的概率發(fā)生認知功能障礙。該類病人隨病情的進展可能出現(xiàn)精神衰退、精神殘疾等并發(fā)癥，對生活質量造成嚴重威脅[3]。為了對病情的發(fā)生及發(fā)展情況進行控制，病人必須長期服用非典型性的抗精神疾病類藥物。但長期用藥將會對血糖和血脂指標產(chǎn)生不良影響，增加心腦血管疾病發(fā)生率。此外，藥物應用后，雖然可以緩解病人癥狀，但是也會對病人的神經(jīng)內分泌系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，如增加泌乳素(PRL)水平，對病人的預后產(chǎn)生不利影響。本研究對精神分裂癥病人應用氯氮平干預后，其相關因子水平、認知功能及糖脂代謝水平的變化進行分析，為臨床用藥提供參考。現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集2016年3月至2019年12月我院收治的精神分裂癥病人80例作為研究對象。納入標準：(1)均符合第10版國家疾病分類(ICD-10)中診斷標準；(2)對受試藥物無過敏史；(3)臨床資料完整，對試驗方案知情并簽署同意書者。排除標準：(1)伴有嚴重自殘或自殺傾向；(2)存在心電圖異常、心血管系統(tǒng)疾病、代謝指標嚴重異常；(3)妊娠及哺乳期婦女。以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各40例。觀察組中男18例，女22例；年齡21～71歲；文化水平：初中及以上25例，小學及以下15例。對照組中男22例，女18例；年齡29～72歲；文化水平：初中及以上27例，小學及以下13例。2組病人一般資料均具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準開展。

1.2 治療方法 采用利培酮片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20052330，每片1 mg)對對照組病人進行治療，小劑量口服，逐步進行劑量調整，至每天2～5 mg。采用氯氮平片(上海信誼制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H31021152，每片25 mg)對觀察組進行治療，逐漸增加藥物應用劑量，以每天200～500 mg為宜。2組病人治療3個月，對臨床療效進行分析。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥狀 應用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)對病人臨床癥狀開展評估，涵蓋陽性及陰性癥狀及精神病癥狀3種，項目數(shù)量共計30個，其中1～7分為每個項目的評分，7分說明病人具有嚴重的精神癥狀，1分無任何癥狀，分數(shù)為百分制，分數(shù)越高，精神癥狀嚴重程度越高。

1.3.2 認知功能 采用精神分裂癥認知功能成套測驗(MCCB)開展認知功能的評定，此測驗為精神分裂癥認知功能成套測驗量表，該量表總計包括社會認知、問題解決及推理、視覺和語言學習、注意警覺、工作記憶及處理速度7個維度，分值與病人的認知功能成正比[4]。

1.3.3 生化及相關因子檢測 收集病人空腹靜脈血，全自動生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)水平。以免疫化學發(fā)光法測定血清PRL水平，化學發(fā)光微粒子免疫分析法測定雌二醇(E2)水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用兩獨立樣本t檢驗和配對t檢驗。

2 結果

2.1 2組病人治療前后PANSS評分比較 藥物治療前后，2組病人一般精神病理癥狀、陰性癥狀和陽性癥狀比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但干預后，2組一般精神病理癥狀、陰性癥狀和陽性癥狀均顯著低于干預前(P<0.01)(見表1)。

表1 2組病人治療前后PANSS評分比較分)

2.2 2組病人治療前后認知功能評分比較 干預前，2組病人MCCB各維度評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后，2組病人MCCB量表不同維度分值均較干預前增加(P<0.05～P<0.01)，且觀察組病人工作記憶、言語學習及問題推理維度評分較對照組均明顯升高(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

2.3 2組病人治療前后血糖、血脂指標比較 治療前，2組病人血糖及血脂各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，除對照組HDL-C外，2組病人血糖及血脂其他各項指標與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05～P<0.01)，且干預后，觀察組FPG、TC、TG、LDL-C均高于對照組，HDL-C低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表2 2組病人治療前后認知功能評分比較分)

表3 2組病人治療前后血糖、血脂指標比較

2.4 2組病人治療前后E2及PRL比較 治療前2組病人E2及PRL水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組E2降低，PRL升高(P<0.01)，而觀察組較治療前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后觀察組PRL低于對照組，E2高于對照組(P<0.01)(見表4)。

3 討論

精神分裂癥屬于精神科較為常見的重型疾病，為延緩病情的發(fā)展，減少復發(fā)率，需長時間服用抗精神病藥物[5]。但長期服用該類藥物易使機體出現(xiàn)糖脂代謝紊亂及激素水平改變等相關不良反應。因此，探究一種高效、安全的治療方法以提高病人依從性及改善認知功能，對改善疾病的預后意義重大。

大腦對外界信息進行加工、輸出及存儲的功能就是認知功能，其可對人們掌控事物能力指標情況進行反應。精神分裂癥病人除了陰性和陽性癥狀，還存在認知功能障礙表現(xiàn)。臨床主要以執(zhí)行能力、記憶能力和注意力水平降低為表現(xiàn)，關系到大腦邊緣及大腦皮層系統(tǒng)及顳葉的功能整合。目前認為認知障礙與背外側前額葉皮層的異常信息處理有關，而精神分裂癥的前額葉皮層由神經(jīng)遞質多巴胺、5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、谷氨酸和組胺調節(jié)。本研究結果表明，干預后2組一般精神病理癥狀、陰性癥狀和陽性癥狀均顯著低于干預前；干預后2組病人MCCB量表不同維度分值均較干預前增加，且觀察組病人工作記憶、言語學習及問題推理維度評分較對照組均明顯升高。可見，2種藥物均可對病人癥狀進行改善。氯氮平可對多種受體發(fā)揮作用，發(fā)揮選擇性的多巴胺通路效用。利培酮作為多巴胺D2/5HT2A受體阻滯劑(新型)的一種，可對中腦邊緣通路發(fā)揮阻斷效用，對病人癥狀進行改善[6-7]。研究[8]表明，D1受體在背外側前額葉皮層的阻塞可破壞工作記憶，D2受體激動劑可通過促進皮質多巴胺釋放來改善認知，5-HT2A受體拮抗作用通過去抑制作用增加多巴胺的釋放，也達到類似的效果。5-HT2C拮抗劑逆轉了去甲腎上腺素和多巴胺釋放的抑制作用，從而通過額葉前額葉皮質中更高的去甲腎上腺素和多巴胺功能提高認知度。動物研究[9]表明α2-腎上腺素受體的阻滯大大影響了多巴胺和去甲腎上腺素從內側前額葉皮層的釋放。此外，還有研究[10]表明去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)，特別是通過α2-腎上腺素受體，有助于注意的調節(jié)，還可以改善認知的可塑性。鑒于注意力是精神分裂癥的認知領域中明顯受到干擾。利培酮與α2受體親和力較低。這可能是氯氮平對認識功能有更強改善作用的原因之一[11]。另外研究[12]表明，瘦素能增強認知能力，而非典型的抗精神病藥物，尤其是氯氮平，會增加瘦素的血液水平進而改善認知功能。本研究結果與先前一些學者的結論存在矛盾，有學者發(fā)現(xiàn)氯氮平的長期治療并未比其他抗精神病藥更好地改善語言學習能力[8],研究結果的差異可能與抗膽堿能藥物的使用有關?？鼓憠A藥的使用引發(fā)高血清抗膽堿藥活性進而影響精神分裂癥病人單詞回憶不良，詞匯學習和記憶和整體認知表現(xiàn)。因此我們應該加強抗膽堿能藥物的使用管理：評估定期出現(xiàn)錐體外系癥狀；減少不必要的抗膽堿藥的使用并縮短持續(xù)時間。

表4 2組病人治療前后相關因子水平比較

研究[13-14]指出，長期服用抗精神病藥物對體質量及代謝影響較大，易導致糖脂代謝紊亂而誘發(fā)心腦血管疾病。本研究結果表明，干預后，觀察組病人的糖脂指標均有所升高，而HDL-C降低，證實了氯氮平對血糖、血脂影響更大，與先前的一些研究[15]結果一致。氯氮平與各種代謝紊亂有關，例如肥胖、新發(fā)糖尿病和高脂血癥等。膽固醇可以影響血清素和膽堿能的神經(jīng)傳遞。膽固醇濃度決定5-HT受體和轉運體的可用性，血清膽固醇的升高可能提高大腦5-HT能活性的水平[12]。這也從血脂的代謝方面更一步證實氯氮平對認知功能有更好的促進作用。但也并不意味著以增加血脂水平來改善認知功能更好。從長遠來看，這種情況會增加罹患心血管疾病的風險，甚至可能提高病人高血脂、高血糖等相關疾病病死率。所以治療中必須監(jiān)測糖脂，合理用藥穩(wěn)定糖脂指標。

1970年以后，人們對高PRL血癥的認識不斷提升，其屬于抗精神類藥物應用后常見的不良反應。高PRL血癥病人常有乳房脹痛、閉經(jīng)、月經(jīng)不調等，嚴重影響病人依從性及生活質量。本研究結果表明，干預前后，觀察組E和PRL水平無較大改變，而對照組E2降低，PRL升高，可見，氯氮平對PRL影響不大，與以往研究[16-17]結果一致。而利培酮藥物干預可促進PRL水平增長，阻斷下丘腦-垂體-漏斗通路D2受體，促進與5-HT受體親和程度的提升[18]。既往有研究[19]比較利培酮治療8周前后PRL水平變化，發(fā)現(xiàn)利培酮治療后PRL水平顯著升高，且與利培酮劑量呈正相關。PRL水平升高可引起女性月經(jīng)紊亂、男性性功能障礙、骨質疏松等，表現(xiàn)為一系列的內分泌激素水平改變癥狀[20]。因此，相比于利培酮，氯氮平對內分泌激素水平影響更小。

本研究通過對比橫斷面對2種藥物療效及不良反應進行了比較，但無法進行因果聯(lián)系的分析；并且本研究樣本量較小，代表性可能有限；對于年齡及性別的分層討論不足，今后還有待于進一步展開探討。

綜上所述，氯氮平及利培酮均可對精神分裂病人精神癥狀進行治療，氯氮平可更為顯著改善認知功能，對PRL、E2水平影響較小，但對血糖、血脂水平有一定影響，臨床上應多加重視。