張廣東，袁 牧，張 陽(yáng)，李伍好，梅 琪，譚玉林

原發(fā)性肝癌目前仍是高發(fā)病率、高病死率的惡性腫瘤之一[1]，近年來(lái)對(duì)于肝癌的治療方法也發(fā)生了一些變化，尤其是介入微創(chuàng)治療的地位逐漸提高。2019年原發(fā)性肝癌診療指南也明確提出手術(shù)及消融是肝癌治愈的有效方式[2]。微波消融(MWA)治療原發(fā)性肝癌的生存率幾乎可以與手術(shù)及肝移植相似[3]，且費(fèi)用更低，術(shù)后恢復(fù)更快。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)可運(yùn)用于早中晚期肝癌的治療，且療效明確可延長(zhǎng)病人生存時(shí)間。最新指南提出消融聯(lián)合TACE是治療Ⅰb、Ⅱ期肝癌的方法。本研究收集包括Ⅰa期的Ⅰ期、Ⅱ期原發(fā)性肝癌病人，研究單純TACE治療與TACE序貫MWA治療肝癌的臨床療效。本研究采用傾向性匹配(PSM)降低基線資料差異性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017-2018年我科收治的Ⅰ期、Ⅱ期原發(fā)性肝癌病人108例臨床資料，隨訪截止時(shí)間2020年5月。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2019年肝癌診療規(guī)范確診為原發(fā)性肝癌；(2)病人拒絕手術(shù)治療或不適合手術(shù)治療；(3)Child-Pugh分級(jí)A級(jí)或B級(jí)；(4)接受TACE或TACE序貫MWA治療病人；(5)腫瘤病灶數(shù)量≤4個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)體力狀況(performance status,PS)評(píng)分>2分；(2)存在血管侵犯；(3)存在肝外轉(zhuǎn)移；(4)Child-Pugh分級(jí)C級(jí)。按PSM 1∶1匹配后共52例病人，根據(jù)治療方式不同分為TACE組和TACE+MWA組，各26例。2組一般資料及甲胎蛋白、白蛋白、凝血酶原時(shí)間(PT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 PSM匹配后病人一般資料比較

分組nChild-Pugh A B 白蛋白/g/LPT/sALT/(U/L)AST/(U/L)TBIL/(μmol/L)TACE+MWA組2622438.6±4.613.6±4.641.7±33.645.2±25.117.6±9.3匹配后TACE組2621538.2±5.213.0±1.334.5±20.049.3±32.919.5±11.7χ2—0.130.27?0.64?0.94?0.50?0.65?P—>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

1.2 治療方法 病人術(shù)前常規(guī)行腹部CT/MRI平掃加增強(qiáng)測(cè)量病灶大小、數(shù)量，評(píng)估有無(wú)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移；血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血功能、甲胎蛋白、免疫過(guò)篩等，記錄肝功能相關(guān)數(shù)據(jù)。胸片、心電圖評(píng)估病人心肺功能，此外根據(jù)病人癥狀查頭顱MRI或骨ECT等，排除肝外轉(zhuǎn)移。告知病人家屬手術(shù)并發(fā)癥并簽署手術(shù)同意書。

1.2.1 TACE術(shù) 病人取平臥位，常規(guī)鋪巾、消毒，右側(cè)股動(dòng)脈區(qū)搏動(dòng)點(diǎn)最強(qiáng)處采用Sledinger穿刺技術(shù)，引入5F導(dǎo)管鞘。在導(dǎo)絲引導(dǎo)下引入5F導(dǎo)管，在肝固有動(dòng)脈造影，分析腫瘤血供，及供血血管，使用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血血管，灌注雷替曲塞4 mg，透視下緩慢注入超液化碘油及表柔比星30 mg乳劑栓塞腫瘤血管，根據(jù)術(shù)中情況適當(dāng)補(bǔ)充明膠海綿顆粒加強(qiáng)栓塞，有瘺口盡量封堵。血供差、碘油沉積差者使用少量適當(dāng)大小的聚乙烯醇顆粒栓塞。復(fù)查造影，腫瘤染色消失或供血血管栓塞滿意為止。術(shù)后保肝、護(hù)胃、止吐治療。

1.2.2 MWA術(shù) TACE術(shù)后2周完善上腹部CT平掃及上腹部MRI增強(qiáng)檢查。根據(jù)影像學(xué)資料取合適體位，確定體位后，根據(jù)CT掃描結(jié)果結(jié)合術(shù)前MRI/CT資料確定穿刺路徑，消融針長(zhǎng)度、數(shù)量。常規(guī)`心電監(jiān)護(hù)，止痛、鎮(zhèn)靜。鋪巾、消毒，在CT引導(dǎo)下逐步調(diào)整消融針?lè)较蚝蜕疃?，消融針到位后，接通水循環(huán)，根據(jù)腫瘤大小設(shè)定治療功率、時(shí)間、點(diǎn)位，及時(shí)掃描CT控制消融范圍，保證消融范圍大于病灶范圍1 cm左右。消融結(jié)束后灼燒穿刺道。復(fù)查CT評(píng)估消融范圍及有無(wú)并發(fā)癥。術(shù)后給與保肝、護(hù)胃、止吐、止疼治療。

1.2.3 隨訪 病人術(shù)后1個(gè)月復(fù)查影像學(xué)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查，評(píng)估腫瘤控制情況，存在活性病灶及時(shí)補(bǔ)充TACE或MWA治療。病灶穩(wěn)定病人1～2個(gè)月定期隨訪。術(shù)后1個(gè)月記錄病人隨訪資料結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，按改良實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(m RECIST)評(píng)價(jià)短期療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，客觀有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。自TACE組TACE術(shù)日期、TACE+MWA組MWA術(shù)日期開(kāi)始至病人死亡或截至2020年5月隨訪結(jié)束作為生存時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法比較生存率，組間差異采用log-rank評(píng)價(jià)OS。采用PSM進(jìn)行傾向性匹配降低基線資料(年齡、性別、腫瘤大小、病灶數(shù)量、白蛋白、總膽紅素等)對(duì)研究結(jié)果差異的影響，按照2組1∶1進(jìn)行匹配。

2 結(jié)果

2.1 短期療效 術(shù)后1個(gè)月短期療效TACE組ORR和DCR均低于TACE+MWA組(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 2組病人短期療效比較

2.2 生存分析

2.2.1 2組病人總生存分析 通過(guò)Kaplan-Meier計(jì)算TACE組及TACE+MWA組生存時(shí)間中位生存時(shí)間分別為13個(gè)月及28個(gè)月，1、2、3年生存率分別為57.7%、30.3%、19.5%及84.6%、59.0%、35.2%，2組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.34，P<0.01)。

2.2.2 2組病人亞組生存分析 為了進(jìn)一步研究2種治療方法在腫瘤大小及病灶數(shù)量上療效是否存在差異，在匹配的2組病人中進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析：當(dāng)腫瘤<5 cm時(shí)TACE+MWA組生存時(shí)間高于TACE組(χ2=4.36，P<0.05)，當(dāng)腫瘤≥5 cm時(shí)2組生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.28，P>0.05)；當(dāng)病灶數(shù)量為單發(fā)時(shí)，2組病人生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.50，P>0.05)，當(dāng)病灶多發(fā)時(shí)，TACE+MWA組生存時(shí)間優(yōu)于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.49，P<0.05)。

2.3 2組并發(fā)癥比較 本研究無(wú)術(shù)后死亡病例及嚴(yán)重并發(fā)癥病例(肝功能衰竭、腹腔出血、肝性腦病等)，2組病人術(shù)后均存在嘔吐、疼痛、發(fā)熱等癥狀多持續(xù)2～3 d，對(duì)癥處理后均癥狀消失。術(shù)后1周ALT、AST及TBIL存在一過(guò)性升高，1個(gè)月復(fù)測(cè)2組病人ALT、AST及TBIL差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

3 討論

肝癌惡性度極高，且早期癥狀不明顯，大多數(shù)肝癌病人發(fā)現(xiàn)時(shí)都失去手術(shù)機(jī)會(huì)。多數(shù)病人采取以TACE為中心的綜合治療為主要治療手段[4-5]。單純TACE治療效果存在明顯局限性，TACE術(shù)后完全壞死率低[6]，原因包括：反復(fù)TACE術(shù)后易形成新生血管及側(cè)支循環(huán)[7]；腫瘤供血不僅限于肝動(dòng)脈，門靜脈也參與少量供血，部分腫瘤血管條件差難以完全栓塞，且乏血供腫瘤碘油沉積差療效不佳。MWA通過(guò)發(fā)射電磁波在短時(shí)間內(nèi)形成持續(xù)的瘤內(nèi)高溫，通過(guò)凝固性壞死導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，消融后能有效降低腫瘤的免疫抑制作用[8]。MWA比射頻消融產(chǎn)生的溫度更高、范圍更大、時(shí)間更短。

表3 2組病人術(shù)后1個(gè)月肝功能復(fù)測(cè)比較

本次研究共收錄108例病人，為消除腫瘤大小的基線差異，經(jīng)篩選后本研究共納入52例病人，TACE+MWA組中位生存時(shí)間及1、2、3年生存率均高于TACE組，表明TACE+MWA組病人獲得了更長(zhǎng)的生存時(shí)間，且沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和肝功能損害。研究[9-11]表明TACE聯(lián)合MWA治療肝癌存在協(xié)同效應(yīng)，其優(yōu)勢(shì)可能包括：TACE栓塞腫瘤血管，降低腫瘤血流流速，降低消融時(shí)肝動(dòng)脈血流帶來(lái)的冷卻效應(yīng)，加強(qiáng)消融效果；TACE能明確腫瘤位置，特別是碘油沉積在難以發(fā)現(xiàn)的子灶，對(duì)MWA起標(biāo)記作用；TACE術(shù)后腫瘤內(nèi)部缺血水中、炎癥反應(yīng)以及腫瘤內(nèi)部的碘油遇到電磁波時(shí)發(fā)生反射都可以增強(qiáng)高溫效應(yīng)；由于血管扭曲或解剖位置難以超選的腫瘤，MWA可以起到補(bǔ)充治療的效果；MWA對(duì)腫瘤的熱損傷會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性；TACE序貫MWA治療可減少TACE治療的頻次,從而有助于降低重復(fù)的TACE治療對(duì)正常肝臟組織的損害等不良反應(yīng)。

以往多項(xiàng)研究[12-14]表明，肝癌預(yù)后和腫瘤大小及腫瘤數(shù)量相關(guān)。根據(jù)腫瘤的大小進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，當(dāng)腫瘤<5 cm時(shí)TACE+MWA組生存時(shí)間明顯高于TACE組(P<0.05)。LEUNG等[15]報(bào)道，MWA治療的肝癌的初始腫瘤大小是一個(gè)主要的預(yù)后因素。CHEN等[16]報(bào)道分析244例腫瘤<5 cm的肝癌病人，運(yùn)用單純TACE或TACE+MWA治療，聯(lián)合治療完全消融率達(dá)到92.1%，TACE組僅有46.3%，他們的結(jié)論是聯(lián)合治療對(duì)<5 cm的肝癌病人獲益更大，本研究結(jié)果與之一致。此外,本研究結(jié)果提示當(dāng)病灶多發(fā)時(shí)，TACE+MWA組生存時(shí)間優(yōu)于TACE組(P<0.05)。譚驊等[17]指出單純TACE預(yù)后受腫瘤數(shù)量影響較大，這可能是造成2組病人生存時(shí)間存在差異的主要原因。ZHENG等[18]研究276例肝癌病人他們的亞組結(jié)果顯示3個(gè)或3個(gè)以下的腫瘤病灶聯(lián)合治療獲益明顯，應(yīng)優(yōu)先選擇TACE+MWA術(shù)，本研究結(jié)果與之類似；但本次研究未納入腫瘤數(shù)量>4個(gè)的肝癌病人。本研究中2組病人單發(fā)腫瘤亞組分析提示生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能是由于病例數(shù)量較少導(dǎo)致。

2組病人近期療效也存在差異(P<0.01)，TACE+MWA組及TACE組1個(gè)月ORR優(yōu)于TACE組。2組術(shù)后1個(gè)月復(fù)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶及TBIL差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明聯(lián)合治療沒(méi)有加重肝功能損害，且短期療效更好。

總之，TACE序貫MWA治療早中期肝癌的療效明顯優(yōu)于TACE，短期療效顯著，可有效提高病人生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。尤其當(dāng)病人腫瘤直徑<5 cm及腫瘤數(shù)量2～4個(gè)時(shí)獲益較大。