祁興敏，安惠旒，王 瑞，曹煒紅，焦 霞，王世杰 ，于改革

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)已成為僅次于腎灌注不足、腎毒性藥物引起急性醫(yī)院獲得性腎損傷的第3大原因，CIN病人腎臟功能迅速降低，且尚無有效治療方案，對于病情嚴(yán)重者需開展血液凈化，早期評估高危人群對于疾病預(yù)防至關(guān)重要[1]。目前臨床上主要根據(jù)血肌酐(serum creatinine，SCr)水平評估急性腎損傷程度，但容易受到年齡、種族、蛋白質(zhì)攝入等影響，存在較大的波動性[2-3]，尋找可用于早期評估急性腎損傷的生物標(biāo)志物具有重要意義。目前越來越多研究發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白/尿肌酐比值(urinary micro-albumin/creatinine ratio,UACR)、血清腎損傷分子1(kidney injury molecule-1,KIM-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)均與急性腎損傷的發(fā)生、發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。KIM-1、NGAL在毒性或缺血腎損傷時高表達(dá)，參與腎損傷后腎小管的再生、修復(fù)；UACR是臨床上較常用的評估微量白蛋白尿的指標(biāo)，是預(yù)測腎功能損害、CIN的早期標(biāo)志物之一[4-6]。本次研究旨在進(jìn)一步探討UACR、血清KIM-1、NGAL在接受冠狀動脈造影(CAG)或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)病人中的表達(dá)水平，評估CIN的發(fā)生風(fēng)險，從而為冠心病病人術(shù)前防治提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2019年12月河北省邢臺市第三醫(yī)院收治的162例冠心病病人，均行CAG、PCI，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生 CIN分為 CIN組(22例)、非CIN 組(140例)，年齡45～80歲，病程3～14年，男95例，女67例。病人入組前均簽署知情同意書，且該研究已獲得倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會于2019年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中關(guān)于ST段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心病[7]；(2)符合CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，對比劑使用3 d內(nèi)血SCr水平≥44 mmol /L或者上升至少25%[8]，同時排除其他原因?qū)е碌哪I損傷；(3)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)風(fēng)濕性心臟病、瓣膜性心臟病、嚴(yán)重心動過緩、心肌炎、心包炎等心血管疾病；(2)血液、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤；(3)2周內(nèi)使用過對比劑，對比劑過敏，長期服用腎臟病相關(guān)藥物；(4)心力衰竭(紐約心功能分級>3級)、嚴(yán)重肝腎疾病。

1.2 方法 收集所有病人的一般病例資料，包括年齡、性別、冠心病病程、伴隨疾病、血脂水平、NYHA心功能分級、用藥情況等。術(shù)前采集清晨空腹血液、尿液樣本，使用7600-020型全自動生化分析儀[日立(中國)有限公司]測定血液或尿液生化指標(biāo)水平，包括血尿素氮、尿肌酐(urine creatinine,UCr)、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇等。采用AU5800型全自動血液分析儀(美國Beckman Coulter公司)檢測血紅蛋白、白蛋白水平。術(shù)前采集尿液測定UACR、估算腎小球過濾率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清NGAL、KIM-1水平。UACR=尿微量白蛋白×1 000/(UCr×0.113)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用獨立樣本t檢驗、χ2檢驗和二元logistic回歸分析，采用受試者工作特征曲線分析UACR、KIM-1、NGAL預(yù)測CIN的診斷價值。

2 結(jié)果

2.1 2組病人臨床資料比較 2組病人的性別、年齡、伴隨疾病、血脂水平、NYHA心功能分級、用藥情況等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CIN病人術(shù)后24 h的UACR、血清KIM-1、NGAL水平及術(shù)前UCr均高于非CIN組，而術(shù)前eGFR低于非CIN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 臨床資料在2組間的比較

續(xù)表1

2.2 冠心病病人發(fā)生CIN的危險因素分析 將單因素分析存在統(tǒng)計學(xué)差異的因子納入多因素logistic回歸分析，以CIN為因變量(1=是，0=否)，以UACR、KIM-1、NGAL、eGFR、UCr為自變量，均以實際值進(jìn)行賦值，結(jié)果顯示UACR、KIM-1、NGAL升高均是CIN發(fā)生的危險因素(P<0.01)(見表2)。

表2 冠心病病人發(fā)生CIN的危險因素分析

2.3 UACR、KIM-1、NGAL預(yù)測CIN的診斷價值 采用ROC曲線分析UACR、KIM-1、NGAL預(yù)測CIN的診斷價值，結(jié)果顯示NGAL、KIM-1、UACR單獨及聯(lián)合診斷預(yù)測CIN的曲線下面積(AUC)分別為0.826(95%CI:0.708～0.943)、0.801(95%CI:0.678～0.924)、0.790(95%CI:0.672～0.907)、0.886(95%CI:0.7828～0.944)，聯(lián)合診斷的AUC明顯高于單獨診斷(見表3、圖1)。

表3 UACR、KIM-1、NGAL預(yù)測CIN的診斷價值

3 討論

隨著血管造影和介入治療等影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，造影劑在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，CIN是血管造影劑引起的常見并發(fā)癥。CIN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，且尚未完全闡明，如對比劑具有直接毒性，特別是離子型對比劑可損傷腎小球管狀細(xì)胞、系膜細(xì)胞等，對比劑還能誘導(dǎo)腎臟脂質(zhì)過氧化，引起腎小管氧化應(yīng)激損傷，對比劑的滲透性利尿作用導(dǎo)致尿酸排泄增多，大量脫水引起尿酸鹽沉積，形成結(jié)晶阻塞腎小管，以及引起腎髓質(zhì)缺血缺氧等[9-10]。針對腎損傷的不同機(jī)制，目前已有多種生物標(biāo)志物用于早期預(yù)測急性腎損傷，如KIM-1在腎臟缺血損傷后的近曲小管上皮細(xì)胞處于高表達(dá)狀態(tài)，其表達(dá)水平與損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，且李永旺等[11]研究發(fā)現(xiàn)尿KIM-1水平波動敏感性較高，尿KIM-1的升高早于eGFR、SCr下降。NGAL是炎癥標(biāo)志物，可反映機(jī)體中性粒細(xì)胞活性狀態(tài)，參與多種病理生理過程(如糖脂代謝異常、血管內(nèi)皮功能紊亂等)，近年研究[12-13]顯示急性腎損傷2 h內(nèi)血清NGAL水平便可快速上升，已成為敏感度、特異性較高的早期生物學(xué)標(biāo)志物。UACR已被廣泛應(yīng)用于評估糖尿病、高血壓病人的腎功能，馬常樂等[6]研究認(rèn)為UACR對于早期診斷CIN具有較高的應(yīng)用價值。本次納入的162例冠心病病人中，22例(13.58%)發(fā)生CIN，其中UACR以及血清NGAL、KIM-1水平均明顯高于非CIN 組，與既往研究[6,11]結(jié)果相近，表明UACR以及血清NGAL、KIM-1與CIN的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)。同時，進(jìn)一步通過多因素logistic回歸分析顯示，術(shù)后24 h UACR以及血清NGAL、KIM-1升高均是CIN發(fā)生的危險因素(P<0.01)，表明可通過術(shù)后24 h的UACR以及血清NGAL、KIM-1水平評估腎臟損傷嚴(yán)重程度，對于CIN的預(yù)測具有重要指導(dǎo)意義。

臨床診斷CIN的時間窗為術(shù)后48 h，此時腎臟已嚴(yán)重?fù)p傷，SCr水平明顯升高，病人治療效果、預(yù)后較差，因此早期預(yù)測CIN發(fā)生風(fēng)險以及篩選高危人群對于指導(dǎo)醫(yī)生及早采取針對性干預(yù)措施至關(guān)重要。本次研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后24 h的UACR以及血清NGAL、KIM-1診斷CIN的AUC分別為0.826(95%CI:0.708～0.943)、0.801(95%CI:0.678～0.924)、0.790(95%CI:0.672～0.907)，均接近于0.8，表明3種標(biāo)志物均具有較高的預(yù)測價值。分析認(rèn)為，對比劑主要通過損傷腎小球而導(dǎo)致CIN，尿微量白蛋白可敏感反映腎小球毛細(xì)血管通透性，而肌酐主要通過腎小球過濾，正常情況下或者腎功能輕微損傷時排出量較為恒定，故而個體中兩者比值(UACR)較為恒定，避免了單一指標(biāo)的片面性，故而UACR可有效反映腎臟損傷情況，評估CIN發(fā)生風(fēng)險[6]。李永旺等[11,14]研究發(fā)現(xiàn)冠心病病人應(yīng)用造影劑后，術(shù)后早期eGFR、肌酐水平未明顯改變，而此時KIM-1水平已經(jīng)快速升高，表明KIM-1具有較高的敏感性。同時通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前、術(shù)后48 h的尿KIM-1水平與CHADS2評分呈正相關(guān)性，進(jìn)一步證實KIM-1能夠評估冠心病病人應(yīng)用造影劑后CIN的發(fā)生風(fēng)險，可為擬行PCI冠心病病人術(shù)前預(yù)測CIN發(fā)生提供依據(jù)。李秀珍等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)冠心病病人CAG術(shù)、PCI術(shù)后腎臟出現(xiàn)輕微損傷時NGAL水平則已經(jīng)明顯升高，并隨腎臟損傷程度加重而升高，且預(yù)測CIN的AUC為0.852，與本次研究結(jié)果相近，表明血清NGAL有早期預(yù)測CIN的臨床價值。另外，本次研究將UACR、血清KIM-1、NGAL進(jìn)行聯(lián)合評估，結(jié)果顯示AUC明顯增加，表明聯(lián)合診斷可有效提高診斷效能。腎臟損傷早期，腎臟組織近曲小管大量表達(dá)KIM-1，腎小管上皮細(xì)胞受損并誘導(dǎo)NGAL大量表達(dá)，引起血液、尿液濃度迅速增加[17-18]，3種指標(biāo)聯(lián)合檢測可從不同層面反映腎臟損傷程度，故而診斷效能明顯提高。本次研究存在一定局限性，單中心前瞻性觀察研究，納入樣本量較小，血清指標(biāo)離散程度較大，研究結(jié)果可能存在偏倚，血清KIM-1、NGAL水平在術(shù)后波動幅度較大，本次研究僅僅監(jiān)測術(shù)后24 h，可連續(xù)監(jiān)測術(shù)后多個時間點的變化情況，可能對CIN的預(yù)測更具有指導(dǎo)意義。

綜上所述，UACR以及血清KIM-1、NGAL是冠心病病人術(shù)后發(fā)生CIN的獨立危險因素，發(fā)生CIN的高風(fēng)險病人各指標(biāo)均處于較高水平，3種指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高CIN的預(yù)測價值。