章海斌，丁曉嬌，王 練，王子安

胃癌發(fā)病率很高，早期胃癌可通過外科手術(shù)、新輔助化療及放療等綜合治療手段，取得較好的療效。對于局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌病人，化療仍是當(dāng)前主要的治療手段，然而生存期并不理想。如何提高晚期胃癌病人的遠(yuǎn)期生存率，引起更多的關(guān)注和思考。XELOX方案作為胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，不論在術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助化療及晚期一線治療選擇中均為優(yōu)先推薦[1]。甲磺酸阿帕替尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過特異性與血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-2)的ATP位點(diǎn)結(jié)合從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成與生長的目的。當(dāng)前甲磺酸阿帕替尼已被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的三線和后線治療，以及晚期肝癌的二線治療[2]。本研究擬通過回顧性分析甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合XELOX方案對比XELOX方案一線應(yīng)用于晚期胃癌的療效及安全性，為晚期胃癌病人選擇個(gè)體化一線治療方案提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年8月至2019年12月于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診并接受治療，且經(jīng)檢查證實(shí)為不可切除的晚期胃癌病人資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過細(xì)胞學(xué)檢查或組織學(xué)檢查確診為晚期胃癌，且無手術(shù)指征；一線接受甲磺酸阿帕替尼抗血管生成治療聯(lián)合XELOX方案化療或XELOX方案化療且療效可評價(jià)；預(yù)期生存時(shí)間超過3個(gè)月；所有病人均簽署用藥知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：未取得明確的病理結(jié)果；具備姑息性手術(shù)治療指征的病人。從電子病歷系統(tǒng)內(nèi)采集病人年齡、性別、ECOG評分、臨床分期、轉(zhuǎn)移部位等基本特征及臨床記錄。

1.2 分組及治療方法 根據(jù)病人用藥情況，一線采用甲磺酸阿帕替尼抗血管生成治療聯(lián)合XELOX方案化療的病人納入阿帕替尼聯(lián)合化療組，具體用藥為：甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)2片(500 mg)口服，一天1次，餐后半小時(shí)服用；奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；卡培他濱(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)1 000 mg/m2口服，一天2次，第1～14天。一線采用XELOX方案化療的病人納入化療組，奧沙利鉑與卡培他濱用藥同阿帕替尼聯(lián)合化療組。3周為一個(gè)治療周期，每2個(gè)治療周期后進(jìn)行療效評估，并記錄不良反應(yīng)，如病人出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或經(jīng)證實(shí)疾病進(jìn)展，則終止治療。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療開始前及2周期治療結(jié)束后，進(jìn)行影像學(xué)檢查，根據(jù)實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效判斷及不良反應(yīng)評價(jià)。(1)療效判斷：評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (RECIST)1.1 版，其中疾病未控制包括疾病進(jìn)展(PD)，疾病控制分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)及疾病穩(wěn)定 (SD)。其中客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+ PD)×100% ；疾病控制率 (DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。(2)生存時(shí)間：對所有病人生存時(shí)間進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)，包括疾病治療的終點(diǎn)(任何導(dǎo)致疾病死亡的時(shí)間)為總生存時(shí)間(OS)；病人開始接受治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間為無進(jìn)展生存時(shí)間 (PFS)；失訪、隨訪截止時(shí)仍存活及未發(fā)生病情進(jìn)展的病人進(jìn)行數(shù)據(jù)的刪失處理。(3)不良反應(yīng)：評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) (CTCAE)4.0 版。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、Kaplan-Meier生存曲線法和Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人基本資料特征比較 本研究共納入一線接受甲磺酸阿帕替尼抗血管生成治療聯(lián)合XELOX方案化療的晚期胃癌病人35例，一線接受XELOX方案化療的晚期胃癌病人30例。2組年齡、性別、ECOG評分、腫瘤分期及轉(zhuǎn)移部位等基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人基線特征比較[n；構(gòu)成比(%)]

2.2 2組近期療效比較 經(jīng)2周期治療后，阿帕替尼聯(lián)合化療組ORR為60.00%、DCR為88.57%，均高于化療組的23.33%和50.00%(P<0.01)(見表2)。

2.3 2組間生存情況比較 隨訪截至2020年8月，阿帕替尼聯(lián)合化療組的中位PFS 8.9個(gè)月(95%CI：0.679～2.382)，中位OS為15個(gè)月(95%CI：0.689～2.699)；化療組的中位PFS 為7個(gè)月(95%CI：0.420～1.474)(P<0.05)，中位OS為11個(gè)月(95%CI：0.371～1.451)(P<0.05)。阿帕替尼聯(lián)合化療組的中位PFS及中位OS均優(yōu)于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見圖1、2)。

表2 2組近期療效比較[n；構(gòu)成比(%)]

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為手足皮膚反應(yīng)、骨髓抑制、乏力、高血壓、蛋白尿及腹瀉等，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3。阿帕替尼聯(lián)合化療組各類任意級別不良反應(yīng)發(fā)生率與化療組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。2組均未發(fā)生任何致死性不良反應(yīng)，所有病人均表現(xiàn)出較好的耐受性及安全性。

表3 2組3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

胃癌相關(guān)死亡率在惡性腫瘤中位居第三[3]。因起病隱匿，早期癥狀不典型，超過90%的病人在就診時(shí)已局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)治療機(jī)會。當(dāng)前化療仍是晚期胃癌主要的治療手段[4]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療及免疫治療是當(dāng)今胃癌綜合治療的研究熱點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合化療組中ORR為60.00%、DCR為88.57%，對比化療組的ORR 23.3%和DCR 50.00%，在近期療效上具有優(yōu)勢；同時(shí)，阿帕替尼聯(lián)合化療組的中位PFS 8.9個(gè)月，中位OS為15個(gè)月；對比化療組的中位PFS 為7個(gè)月，中位OS為11個(gè)月，在生存分析中具有明顯優(yōu)越性。且阿帕替尼聯(lián)合化療組相關(guān)不良反應(yīng)并未明顯增加，任意級別不良反應(yīng)發(fā)生率與化療組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)生任何致死性不良反應(yīng)，所有病人均表現(xiàn)出較好的耐受性。

血管是腫瘤生長的必須，為腫瘤生長提供能量及營養(yǎng)。因此，機(jī)體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)升高，選擇性地與VEGFR結(jié)合后，激活下游信號通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，從而促進(jìn)血管生成，為腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[5]?；谶@一過程，抗血管生成治療成為腫瘤治療的重要手段之一。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子VEGFR抑制劑，特異性結(jié)合VEGFR-2上的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號通路，抑制腫瘤新生血管生成。2014年10月由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市用于進(jìn)展期胃癌的三線及三線以后治療[6]。

表4 2組不良反應(yīng)比較[n；百分率(%)]

阿帕替尼作為晚期胃癌三線用藥，在接受過兩次或多次化療后失敗并進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃癌病人中顯示出良好的優(yōu)越性[7-8]。亦有多項(xiàng)臨床研究[9-12]證實(shí)，甲磺酸阿帕替尼三線治療轉(zhuǎn)移性胃癌明顯提高了生存質(zhì)量，延長了生存時(shí)間，不良反應(yīng)可耐受，為二線治療失敗后進(jìn)展的晚期胃癌病人提供了新的希望。

隨著阿帕替尼三線用于進(jìn)展期胃癌的療效得到證實(shí)，是否能將阿帕替尼應(yīng)用于二線甚至一線的進(jìn)展期胃癌得到更多的關(guān)注。ZHANG等[13]回顧性分析了23例經(jīng)一線治療失敗后進(jìn)展期的胃癌病人，二線治療方案選擇阿帕替尼單藥治療，結(jié)果示中位PFS達(dá)4.43個(gè)月，中位OS達(dá)9.11個(gè)月，疾病控制率為69.6%，客觀緩解率為8.7%，療效確切，不良反應(yīng)可控。但受單中心及樣本量影響，阿帕替尼是否能應(yīng)用于二線甚至一線治療進(jìn)展期胃癌，有待更進(jìn)一步探討。

抗血管生成治療是胃癌治療重視的研究方向，其中阿帕替尼作為代表藥物，在晚期胃癌三線治療中顯示出比較確切的療效。在二線、一線用藥治療進(jìn)展期胃癌是否安全有效尚不明確，相關(guān)臨床試驗(yàn)也在積極進(jìn)行中。