杜珊珊，朱文藝，徐 喆，馮筱青，白 倩，王 建

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，重慶 400037)

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是治療血液系統(tǒng)疾病的有效手段。通過(guò)allo-HSCT，多數(shù)血液系統(tǒng)惡性和部分非惡性疾病可得到有效緩解，甚至痊愈[1]。然而allo-HSCT患者不同時(shí)間點(diǎn)營(yíng)養(yǎng)狀況變化不清，特別是移植期間補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)(SPN)的應(yīng)用對(duì)造血重建的影響目前尚無(wú)明確結(jié)論。本研究旨在通過(guò)分析allo-HSCT患者不同時(shí)間點(diǎn)的營(yíng)養(yǎng)狀況變化趨勢(shì)，以及應(yīng)用SPN對(duì)造血重建影響，為allo-HSCT移植期間制定精準(zhǔn)化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2021年9月本院進(jìn)行allo-HSCT住院患者作為研究對(duì)象。最終納入135例，其中男76例，女59例。預(yù)處理方案為：司莫司汀(CCNU)+馬利蘭(Bu)+環(huán)磷酰胺(Cy)+抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)+阿糖胞苷(Ara-c)、全身照射(TBI)+Cy、Bu+Cy、TBI+Cy+ATG或Bu+Cy+ATG。預(yù)防及治療急性移植物抗宿主病(aGVHD)主要采用環(huán)孢素A或他克莫司+短程甲氨蝶呤+嗎替麥考酚酯。移植期間，59例患者輸注過(guò)“全合一”SPN。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受allo-HSCT；(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)資料不齊全；(2)中途放棄治療。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審查編號(hào)：2022-研第283-01。

1.2 方法

1.2.1收集一般資料

收集患者的移植時(shí)間、性別、疾病診斷、人白細(xì)胞抗原(HLA)相合度、粒系和巨核系造血重建時(shí)間、住層流室時(shí)間、住院費(fèi)用、住院時(shí)間等一般資料。

1.2.2營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)

收集患者于入層流室、移植前1 d、移植后7 d、移植后14 d、出層流室的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，包括人體學(xué)測(cè)量指標(biāo)[身高、體重、體重指數(shù)(BMI)]和營(yíng)養(yǎng)生化指標(biāo)[清蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、總蛋白(TP)、血紅蛋白(Hb)]。

1.2.3并發(fā)癥

收集患者本次住院期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況，包括感染、肝功能受損、aGVHD、消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、黏膜炎)。

1.2.4營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)

營(yíng)養(yǎng)相關(guān)生化指標(biāo)，低于本院正常參考值范圍時(shí)，定義為異常值：PA<200 g/L、ALB<40 g/L、TP<65 g/L、Hb<110 g/L；BMI參考我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，以18.5 kg/m2和24.0 kg/m2為分界點(diǎn)，分為3組。

1.2.5造血重建標(biāo)準(zhǔn)

中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.5×109/L稱為粒系造血重建；在脫離血制品輸注的情況下,連續(xù)7 d血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥20×109/L稱為巨核系造血重建；如在28 d內(nèi)，未能或延遲達(dá)到這兩項(xiàng)指標(biāo)，則視為造血重建失敗或不良[2-3]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 層流室期間營(yíng)養(yǎng)測(cè)量指標(biāo)變化情況

患者出層流室的ALB、PA、TP、Hb、體重、BMI水平均明顯低于入層流室(P<0.001)；患者出層流室的ALB、PA、TP、Hb異常率均明顯高于入層流室(P<0.001)。經(jīng)層流室窗口治療后，患者體重下降7%(4%，9%)，其中32.6%的患者體重下降<5%，50.4%的患者體重下降5%～10%,17.0%的患者體重下降>10%。男性與女性、HLA全相合與非全相合比較，體重下降率和下降構(gòu)成比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同BMI組體重下降率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而體重下降構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1～4。

表1 出入層流室時(shí)營(yíng)養(yǎng)測(cè)量指標(biāo)變化

2.2 層流室期間不同時(shí)間點(diǎn)營(yíng)養(yǎng)測(cè)量指標(biāo)變化

allo-HSCT患者的體重、BMI均在移植前1 d達(dá)到最高點(diǎn)，隨后逐漸下降；Hb持續(xù)下降，在移植后14 d降至最低，隨后上升；TP在移植前1 d降至最低，隨后上升、下降再上升；ALB在移植前1 d降至最低，隨后上升再下降；PA呈降低、上升、降低再上升趨勢(shì)。患者入層流室時(shí)體重、BMI、Hb、TP、ALB、PA水平與移植前1 d、移植后7 d、移植后14 d、出層流室時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

表2 出入層流室時(shí)營(yíng)養(yǎng)測(cè)量指標(biāo)異常情況[n(%)]

表3 層流室期間體重變化情況[n(%)]

*：P<0.05，與入層流室比較。

表4 層流室期間體重下降率比較[M(Q1,Q3),%]

2.3 影響造血重建的因素

以移植后28 d為造血重建時(shí)間終點(diǎn)，觀察入層流室時(shí)BMI、ALB、PA、TP、Hb水平對(duì)粒系和巨核系造血重建的影響，組間造血重建成功率比較采用log-rank檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，BMI<18.5 kg/m2與BMI≥24.0 kg/m2比較，會(huì)延遲粒系造血重建(P<0.05)，而對(duì)巨核系造血重建無(wú)顯著影響(P>0.05)。ALB<40 g/L會(huì)延遲粒系、巨核系造血重建(P<0.05)。PA、TP、Hb水平變化對(duì)粒系和巨核系造血重建均無(wú)顯著影響(P>0.05)。見圖2。

圖2 入層流室時(shí)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)對(duì)粒系、巨核系造血重建的影響

2.4 SPN對(duì)造血重建、經(jīng)濟(jì)、并發(fā)癥及體重變化的影響

移植期間是否應(yīng)用SPN，對(duì)住院費(fèi)用、住院時(shí)間、住層流室時(shí)間等經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，以及粒系、巨核系造血重建的影響無(wú)顯著差異(P>0.05)。應(yīng)用SPN可以減緩體重下降(P<0.05)；是否使用SPN對(duì)感染、肝功能受損、aGVHD、消化道癥狀的發(fā)生率無(wú)顯著影響(P>0.05)。見表5。

表5 SPN對(duì)造血重建、經(jīng)濟(jì)、并發(fā)癥及體重變化的影響

3 討 論

營(yíng)養(yǎng)不良是allo-HSCT移植患者的常見問(wèn)題。本研究發(fā)現(xiàn)，入層流室時(shí)已有部分患者的相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)異常，提示這部分患者移植前可能已存在營(yíng)養(yǎng)不良。研究報(bào)道，移植前營(yíng)養(yǎng)不良患者治療相關(guān)致死率高于其他營(yíng)養(yǎng)狀況正?；颊遊4]。推薦營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)始于移植前，若移植前營(yíng)養(yǎng)不良未得到糾正，隨著疾病進(jìn)展，相關(guān)并發(fā)癥和移植期間營(yíng)養(yǎng)需求增加等因素，患者營(yíng)養(yǎng)狀況可能會(huì)進(jìn)一步惡化，從而影響臨床結(jié)局[5]。本研究中，患者出層流室時(shí)ALB、PA、TP、Hb水平明顯降低且異常率普遍升高，表明患者移植期間營(yíng)養(yǎng)消耗大而攝入量又不足，這可能與層流室期間經(jīng)歷強(qiáng)烈的預(yù)處理及移植早期并發(fā)癥有關(guān)。預(yù)處理期超大劑量放射、化學(xué)治療產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，可引起攝入不足、消化吸收障礙，從而影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，而移植后早期并發(fā)癥如感染、腸道aGVHD等，同樣能引起患者營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂、攝入減少及消化吸收障礙[6-7]?？梢?，移植期間allo-HSCT患者營(yíng)養(yǎng)狀況面臨巨大的挑戰(zhàn)。

移植期間體重變化幅度對(duì)臨床結(jié)局有著重要的影響，它與感染率、總生存率都有一定相關(guān)性[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷層流室窗口臨床治療后，近70%的患者體重下降明顯(>5%)，這與THOMAZ等[9]研究的結(jié)果相似。在BMI分組比較中，與BMI<18.5 kg/m2人群比較，盡管BMI為18.5～<24.0 kg/m2人群的體重下降無(wú)明顯差異，但BMI≥24.0 kg/m2人群的體重下降更加明顯，這可能是與機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制有關(guān)。在本研究中，性別、HLA相合程度對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明這些患者在移植期間均應(yīng)接受營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和營(yíng)養(yǎng)支持。

歐美腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)指南均指出[10-11]，對(duì)于所有allo-HSCT患者應(yīng)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估以確定是否需要給予營(yíng)養(yǎng)支持。體重、BMI、血清ALB是臨床常用的營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，層流室治療窗口期間，allo-HSCT患者的各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)變化復(fù)雜，整體上患者營(yíng)養(yǎng)狀況呈下降趨勢(shì)。本研究顯示，患者移植前1 d體重、BMI與TP、ALB、PA水平的變化不一致，當(dāng)體重、BMI升至最高點(diǎn)時(shí)，TP、ALB、PA水平反而呈下降狀態(tài)，這可能是因?yàn)橐浦睬邦A(yù)處理期的水化治療使體液潴留，血液相對(duì)稀釋?？梢?，營(yíng)養(yǎng)評(píng)估不應(yīng)僅局限于身體及血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，單一營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在判斷營(yíng)養(yǎng)狀況時(shí)都存在一定不足。例如體重、BMI不能區(qū)分體內(nèi)脂肪、肌肉、水分等，而血清ALB則容易受外源性血制品輸注、水潴留、炎癥、肝功能、腎功能等影響[12]。因此,建議結(jié)合人體成分分析測(cè)定、腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表等對(duì)allo-HSCT患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，使結(jié)果更準(zhǔn)確。

造血功能恢復(fù)是造血干細(xì)胞移植成功的標(biāo)志。有研究發(fā)現(xiàn)，造血重建時(shí)間與患者移植預(yù)后相關(guān)，血小板植入時(shí)間與患者總生存率呈負(fù)相關(guān)，與移植后致死率呈正相關(guān)[13]。研究顯示，移植前BMI、血清ALB與臨床結(jié)局相關(guān)[14-15]，但很少有研究報(bào)道移植前BMI、血清ALB對(duì)造血重建的影響。本研究顯示，入層流室ALB<40 g/L會(huì)延遲粒系、巨核系造血重建(P<0.05)；BMI<18.5 kg/m2與BMI≥24.0 kg/m2比較，也會(huì)延遲粒系造血重建(P<0.05)，表明移植前改善患者的BMI和ALB水平可能有助于粒系、巨核系更早植入，當(dāng)患者出現(xiàn)BMI<18.5 kg/m2或ALB<40 g/L，應(yīng)及時(shí)糾正，降低造血重建失敗/不良的風(fēng)險(xiǎn)。

歐美腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)發(fā)表的關(guān)于造血干細(xì)胞移植患者的營(yíng)養(yǎng)治療共識(shí)指南，建議對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良患者及早進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)[10-11]。對(duì)于口服食物攝入不足且胃腸道功能正常的患者，首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。當(dāng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能滿足患者所需時(shí)，再行腸外營(yíng)養(yǎng)支持。研究表明，與腸外營(yíng)養(yǎng)比較，雖然腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在感染率、生存率、非復(fù)發(fā)致死率方面可能更有優(yōu)勢(shì)[16-17],但在allo-HSCT患者臨床實(shí)踐中，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性差，腸外營(yíng)養(yǎng)仍為國(guó)內(nèi)外主要的營(yíng)養(yǎng)支持途徑。本研究結(jié)果顯示，移植期間應(yīng)用SPN能有效減緩患者體重下降(P<0.05)，表明allo-HSCT患者可通過(guò)SPN得到改善營(yíng)養(yǎng)變差情況。SHEEAN等[18]和GONZALES等[19]研究報(bào)道，腸外營(yíng)養(yǎng)會(huì)增加移植患者并發(fā)癥、延遲造血重建、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等，但本研究中應(yīng)用SPN的患者并未發(fā)現(xiàn)此類現(xiàn)象。臨床上應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)的人群主要為病情重、攝食差的患者，本研究也一樣針對(duì)病情重、食欲差的患者應(yīng)用SPN。出現(xiàn)結(jié)果差異原因有可能是：(1)本研究應(yīng)用SPN而非全腸外營(yíng)養(yǎng)支持，SPN的優(yōu)點(diǎn)在于補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，保留了患者經(jīng)口攝食的生理需求，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生；(2)本研究使用的SPN是由專業(yè)營(yíng)養(yǎng)支持團(tuán)隊(duì)制定的個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)配方，且由醫(yī)院靜脈營(yíng)養(yǎng)配置中心配制而成。合理應(yīng)用SPN可能有益于緩解allo-HSCT患者營(yíng)養(yǎng)變差且不延遲造血重建。

綜上所述，allo-HSCT期間營(yíng)養(yǎng)狀況變化復(fù)雜，應(yīng)綜合全面地進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，及時(shí)合理進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，特別是SPN的應(yīng)用有益于患者治療，提倡由專業(yè)營(yíng)養(yǎng)支持團(tuán)隊(duì)干預(yù)。本研究仍存在局限性：樣本量較小，研究時(shí)長(zhǎng)較短，沒(méi)有隨訪數(shù)據(jù)等，此后作者將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，增加營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的前瞻性研究，為改善allo-HSCT患者營(yíng)養(yǎng)狀況及精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案提供臨床依據(jù)。