鄒志偉 呂敦慶 潘宇 潘曉華*

1.深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院(深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院)，廣東 深圳 518101

2.深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷外科及矯形骨科，廣東 深圳 518101

3.香港北區(qū)醫(yī)院，中國 香港 223900

骨質(zhì)疏松癥作為一種全身性骨骼疾病，其特征是骨組織微結(jié)構(gòu)惡化、骨量減少，從而增加骨折的易感性和骨骼的脆性[1]。在骨質(zhì)疏松性骨折的常見部位任何一個部位發(fā)生骨折的可能性為40%或更高，這個數(shù)字接近冠心病的概率[2]。預(yù)計到2020年，美國骨質(zhì)疏松癥的患病率將從大約1 000萬人上升到1 400多萬人[3]；同時根據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)[4]顯示，我國50歲以上女性人口已達2.38億，而該年齡段女性骨質(zhì)疏松癥患病率高達32.1%。即便如此，關(guān)于骨質(zhì)疏松癥何時開始治療、治療持續(xù)時間以及何時繼續(xù)、更換或停止用藥，幾乎沒有循證指導(dǎo)。因此，骨質(zhì)疏松癥仍是一種治療不足的疾病[2]。對這種情況的認識導(dǎo)致了另一種可有效應(yīng)對的策略：達標治療(treat-to-target，TTT)。但目前關(guān)于骨質(zhì)疏松癥達標治療的研究不多并且沒有相對統(tǒng)一的共識，因此，本文就骨質(zhì)疏松癥達標治療的研究進展作一綜述，為骨質(zhì)疏松癥達標治療策略提供更多的理論支撐。

1 達標治療

達標治療基于風險的治療指南，通常為需要藥物治療的高危個體設(shè)定一個生物標志物的值，然后為該生物標志物設(shè)定一個與降低臨床結(jié)果風險水平相關(guān)的目標[5]。由于建立了明確的治療目標，這種達標治療的概念在一些常見慢性疾病的醫(yī)學(xué)治療中已較為成熟，包括糖尿病、高血壓病、高脂血癥和類風濕關(guān)節(jié)炎[6]，骨質(zhì)疏松癥作為一種慢性、進展性疾病，近年來，在其治療中也逐漸引入達標治療的概念，由Cummings等[7]首次提出使用達標治療策略治療骨質(zhì)疏松癥。而明確骨質(zhì)疏松癥達標治療的目標、如何開始治療、何時評估目標以及評估后后續(xù)治療如何決策，對改善骨質(zhì)疏松癥遠期結(jié)局、幫助醫(yī)生制定良好的臨床治療決策具有重要的臨床意義，其中如何選擇并設(shè)定便捷有效的目標是實施骨質(zhì)疏松癥達標治療策略的一大難點。

2 達標治療目標的選擇

2.1 骨密度

研究[5,8-9]認為最吸引人的治療目標是一種用于診斷的測量方法，因此首先應(yīng)考慮選取骨密度作為達標治療的目標。無論是作為絕對數(shù)字還是百分比變化，T值均可以作為一個目標。但是，研究[5]也提出，骨密度反應(yīng)速度較慢，單純利用其作為治療目標可能會忽略早期治療失敗和治療依從性差的問題，可能會漏掉一些有臨床和流行病學(xué)危險因素的人。對于何時開始治療，研究[5,7,10]認為髖部T值為-2.5的目標可以用來確定是否可以繼續(xù)治療，因為對于T值顯著<-2.5的患者，有潛力實現(xiàn)BMD更大增長的治療，并且提出如果決定停止治療，建議BMD應(yīng)維持在目標之上，一般為T值>-2.5。不同的是，有研究[8,11]則建議對腰椎、總髖關(guān)節(jié)或股骨頸T值≤-2.5的絕經(jīng)后女性或者年齡≥50歲的男性進行治療，以降低骨折風險，并提出一個患者開始治療如果是因為T值≤-2.5，最可行的治療目標是T值>-2.0。因為沒有更為可行的治療目標，研究[10]認為髖部總骨密度是目前最合適的治療目標。綜合現(xiàn)有研究的觀點，當絕經(jīng)后女性患者骨密度T值≤-2.5或者男性≥50歲時，應(yīng)建議其進行抗骨質(zhì)疏松治療，而治療的目標推薦維持在T值>-2.5甚至>-2.0。

2.2 骨轉(zhuǎn)換標志物

骨吸收標志物與骨形成標志物合稱為骨轉(zhuǎn)換標志物(BTMs)[12]。國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)和國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(IFCC)推薦，Ⅰ型膠原蛋白的羧基末端交聯(lián)端肽(CTX-Ⅰ)和血清Ⅰ型膠原蛋白N端前肽(P1NP)分別作為骨吸收和形成的參考標志物，用來監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥的治療。研究[5,8]表示BTMs的測量在評估停止治療后的效應(yīng)抵消方面有潛在的用處，并可能為藥物假期后重新開始治療提供建議。遺憾的是，BTMs的變化必須超過在個體水平上的最小顯著性變化才具有意義。同時，有研究[13-14]認為骨轉(zhuǎn)換標志物的重復(fù)性相對較差，現(xiàn)在仍然缺乏骨轉(zhuǎn)換標志物參考值的標準化，故骨轉(zhuǎn)換標志物尚不適合在日常臨床實踐中使用。然而，一些相關(guān)研究[7,15]則未提及將骨轉(zhuǎn)換標志物作為達標治療的目標。因此，因為骨轉(zhuǎn)換標志物臨床應(yīng)用的局限性較大，所以尚不考慮將其作為達標治療的首選目標。

2.3 骨折概率

由骨折風險評估工具(FRAX)值提供的骨折預(yù)測概率也可考慮作為骨質(zhì)疏松癥治療目標之一。FRAX是一種骨折風險評估工具，用于估計10年內(nèi)髖部和重大骨質(zhì)疏松性骨折(髖關(guān)節(jié)、臨床脊柱、前臂遠端和肱骨近端骨折)的個體化概率，現(xiàn)在通常用于選擇患者進行治療[13]。然而，不少學(xué)者[5,8]認為盡管FRAX模型已針對各個國家的骨折和死亡流行病學(xué)進行了校準，然而，沒有一項被批準的骨質(zhì)疏松癥治療試驗選擇了使用FRAX的患者。同樣，研究[7,15-17]認為，F(xiàn)RAX只接受先前骨折的二進制輸入，沒有考慮到骨折風險評估的時間依賴性這些不同的情況，這些限制降低了臨床判斷，沒有考慮幾個危險因素之間的劑量反應(yīng)。因此，盡管骨折風險是一個合理的治療目標，但更多的是一種愿望，而不是現(xiàn)實，F(xiàn)RAX的響應(yīng)性不足以作為首選治療目標及在臨床實踐中并不可行。

2.4 聯(lián)合目標

基于現(xiàn)有研究理論，無論單純選擇何種目標參數(shù)作為治療目標，均存在大小不一的偏頗。而科學(xué)地選擇相關(guān)目標參數(shù)的優(yōu)勢，以此建立聯(lián)合目標體系，或許可以為骨質(zhì)疏松癥的治療提供一種更加完善的選擇。研究[13,18-19]表明，BTMs可用于識別處于加速骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)的患者，可以更適合和更靈敏地用于預(yù)測，以確定脆性骨折的預(yù)后、監(jiān)測治療效果和提高治療方案的依從性，這在采用雙膦酸鹽治療的患者中特別有用，作為監(jiān)測治療反應(yīng)的工具，可監(jiān)測到在DXA掃描中通常尚無法觀察到明顯的變化[13]。它也可以用來識別骨轉(zhuǎn)換率可疑為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的那些患者，從而使臨床醫(yī)生可以更早地發(fā)現(xiàn)和管理[20]。同時有研究表明骨質(zhì)疏松癥治療成功的評估不應(yīng)僅僅基于BMD的變化，而最好是基于能夠提供更完整的骨強度適應(yīng)情況的證據(jù)[21-22]。對絕經(jīng)后婦女的骨強度和骨密度進行綜合評估有可能成為骨質(zhì)疏松癥治療的一種經(jīng)濟有效的策略，并且可以預(yù)防大量的脆性骨折[23]。臨床試驗[24]提出骨小梁評分(TBS)可用于調(diào)整FRAX評分，從而改善骨折風險預(yù)測。除此之外，不少學(xué)者[25-26]認為，骨質(zhì)疏松癥的主要癥狀仍然是疼痛，當對骨質(zhì)疏松癥患者施行治療時，疼痛量化評估可作為一個衡量治療的指標。另外，研究[27-28]顯示握力差也被認為是骨質(zhì)疏松癥的主要指標之一，與低骨密度相關(guān)，其可作為一種簡單的篩查方法，并可將握力的治療作為骨質(zhì)疏松防治的重要組成部分。

FRAX風險評估工具與BTMs的結(jié)合將提高風險的預(yù)測能力[2]，也可以考慮使用BTMs作為治療的前幾個月目標[5]，以及在“藥物假期”期間檢測抵消期的結(jié)束，因此，治療目標可以是短期的BTMs水平和長期的BMD的聯(lián)合。但具體的聯(lián)合方案仍然處于未確定狀態(tài)，需要更進一步地探索。

3 以目標為導(dǎo)向制定治療方案

美國內(nèi)分泌學(xué)會的指南[29]建議：在沒有禁忌癥的情況下，推薦唑來膦酸鹽、塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽、地舒單抗作為大多數(shù)待治療患者的初始治療首選藥物。不能口服藥物治療的患者及骨折風險非常高的患者，可以將注射性藥物如地舒單抗、唑來膦酸鹽和特立帕肽等作為其初始治療。最新發(fā)布診療指南[30-31]中建議：推薦雙膦酸類藥物作為老年骨質(zhì)疏松癥患者首選治療藥物，但需要定期監(jiān)測其治療效果，鑒于停止治療后的抗骨折作用，指南建議處于低至中度骨折風險的患者在接受3～5年的雙膦酸鹽治療后，將接受 2～3 年的藥物假期，此時改用其他藥物更為合適。對于骨折高風險且骨吸收抑制藥(雙膦酸鹽等)療效不佳、禁忌或不耐受的老年骨質(zhì)疏松癥患者，可選用甲狀旁腺素類似物。另外，因藥物對骨折風險的影響尚不清楚，所以不推薦聯(lián)合治療[32-33]。

4 療效評估與決策

指南[34-35]建議在開始治療1～2年后重復(fù)DXA檢查和(或)測量骨轉(zhuǎn)換標志物。針對骨轉(zhuǎn)換標志物的具體評估間隔，如為了監(jiān)測抗吸收藥物作用[36]，應(yīng)在治療1個月和3個月后檢查其水平，以分別評估對CTX-Ⅰ和P1NP指標的變化。而對于合成代謝藥物(如特立帕肽)[37]，預(yù)計BTMs會隨著治療的增加而增加，建議在治療開始之前檢查P1NP水平，并與治療1～3個月后測量的數(shù)值進行比較。與腰椎骨密度相比，TBS可能需要更長的時間間隔才能達到統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著變化[38]。所以對TBS的監(jiān)測可隨著DXA檢查的頻率進行相應(yīng)地評估。治療監(jiān)測還應(yīng)包括評估治療可能產(chǎn)生的不良影響、間歇性骨折史、腰痛評估和身高測量，至少每隔2～3年重新評估一次，以確定是否應(yīng)重復(fù)進行脊椎骨折評估[34-35,39]，同時確定目標是否已經(jīng)實現(xiàn)或有可能很快實現(xiàn)。

專家們[10,15]一致認為，當骨密度沒有明顯增加或未能達到目標T值，或者在2～3年內(nèi)發(fā)生新的骨折時，認為達標治療失敗，此時，則應(yīng)考慮強化治療或修改治療以幫助實現(xiàn)治療目標[7]。

而當治療達標后，則面臨著下一步如何治療的選擇。來自前瞻性和回顧性分析的現(xiàn)有證據(jù)表明，停止治療通常與骨折風險的增加有關(guān)[40-41]。同時根據(jù)隨機試驗，比較繼續(xù)使用阿侖膦酸鹽或唑來膦酸與停止治療的益處，當患者的股骨頸T值>-2.5時，繼續(xù)治療的益處似乎非常小[42-43]，故可以考慮停用雙膦酸鹽2～3年，并定期重新評估，但如果骨折風險仍高，則繼續(xù)延長5年的治療[43-44]。然而，藥物假期的概念只適用于服用雙膦酸鹽的患者，因此不適用于非雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，只要臨床適合應(yīng)繼續(xù)使用此類藥物治療[44]。

在骨質(zhì)疏松癥患者的長期治療中，從一種治療藥物過渡到另一種治療藥物是相當常見的，而且可能是必要的[45]。同時研究[45]指出先使用骨合成代謝藥物，然后再使用抗吸收藥物似乎是最佳的治療順序。在使用非雙膦酸鹽達到T值目標后，通常應(yīng)該繼續(xù)治療或改用抗再吸收藥物維持骨密度的藥物[46-47]，這可以是雙膦酸鹽(至少是短期的)[48-49]，在實現(xiàn)治療目標后能夠保持治療效果的額外藥物將加強目標導(dǎo)向的治療策略[49-50]。

5 總結(jié)與展望

以達標治療為原則的理念，現(xiàn)已成為許多慢性疾病的治療基礎(chǔ)。在骨質(zhì)疏松癥的治療中，高水平的科學(xué)研究也支持這一理念應(yīng)用的有效性，同時在為數(shù)不多的研究中，關(guān)于達標治療的實施步驟，如選取合適的治療目標、設(shè)定達標值、決定評估頻率、制定治療方案等一系列流程，已漸具雛形。盡管有這些事實，但達標治療在骨質(zhì)疏松癥治療上的實施似乎仍落后于預(yù)期。在某種程度上，以往的研究仍然沒有系統(tǒng)化，或沒有細致化提出實施每一步的標準和方式，也尚缺乏完整的共識。為了解決這些懸而未決的問題，本文將近年來達標治療理念應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域的研究進行歸納總結(jié)，并且對骨質(zhì)疏松癥的治療、評估等方面進行擴展檢索，最終對目前主流推薦的治療目標進行進一步優(yōu)劣對比分析，提出了如TBS、握力及疼痛評分等一些新的可用指標，并對達標值、初始治療方案、治療的評估頻率、序貫治療方案進行更系統(tǒng)的完善。通過科學(xué)地聯(lián)合當前可用指標，建立一個目標體系，將更有望反映個體接受治療的全貌變化，使其可以反映個體接受治療全過程的骨骼變化情況，從而增加治療者及被治療者的信心，同時為進一步治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使達標治療策略為骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療提供更有力保障。