房鳳鳳 劉霖 趙力博 邊紅艷*

1.延安大學醫(yī)學院，陜西 延安 716000

2.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100853

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是常見的睡眠呼吸障礙疾病，其特征在于夜間睡眠期間咽部全部或部分塌陷而導致阻塞性睡眠呼吸暫停事件[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是由于多種原因?qū)е碌墓敲芏?bone mineral density，BMD)和骨質(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病[2]，已成為中國發(fā)病率排名第四的慢性疾病。“健康中國2030”建議40歲以上人群每年做一次骨質(zhì)疏松篩查。美國預(yù)防服務(wù)特別工作組制定了OP篩查的臨床指南[3]，建議<65歲的絕經(jīng)后女性、≥65歲的女性可通過骨骼測量篩查OP，對骨測量難以全面覆蓋的地區(qū)可用OP風險評估作為初篩方法。OP已經(jīng)成為全世界公認的影響人類健康的嚴重問題，其危害不僅在于越來越高的患病率和發(fā)病率，更重要的是疾病本身可嚴重危害人群健康，顯著降低生活質(zhì)量，導致巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔。因此，及早篩查預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展非常重要。OSAS患者夜間反復(fù)缺氧可能破壞骨代謝平衡，促進OP發(fā)生。目前OSAS合并OP的發(fā)生發(fā)展過程復(fù)雜，諸多研究表明OSAS患者OP發(fā)生率高。本文將OSAS與OP的相關(guān)性及發(fā)病機制的研究進展進行綜述，以提高對OP的認識及篩查預(yù)防提供參考。

1 OSAS與OP的關(guān)系

隨著我國老齡化進程加速，我國OP患病人數(shù)已位于全球第一。早期的流行病學調(diào)查顯示[4]，我國50歲以上人群OP男女患病率分別為14.4%和20.7%；60歲以上人群OP患病率明顯增高，且OP知曉比例較低，40～49歲、50歲以上OP患者患病知曉率分別為0.9%和7.0%[5]，由此可知，老年人對OP的忽視已然達到一種很嚴重的程度。Meta分析顯示[6]我國OSAS患病率為11%，隨著年齡增加OSAS患病率也逐步遞增，其中60～74歲是最高發(fā)人群。OSAS引發(fā)的低氧血癥、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等會破壞骨骼微環(huán)境的動態(tài)平衡，發(fā)生骨質(zhì)疏松風險大大增加。Uzkeser等[7]在2013年的橫斷面研究中，通過測量血清及評估骨密度，結(jié)果顯示OSAS患者的腰椎和股骨頸BMD顯著低于無OSAS的受試者。Chen等[8]在2014年的一項納入1 377例OSAS患者和20 655名匹配對照組的6年期回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，OSAS患者患OP的風險是非OSAS的2.74倍。Choi等[9]在2017年報道，OSAS患者發(fā)生的重復(fù)缺氧和隨后的復(fù)氧合可能導致氧化應(yīng)激，此外，缺氧能抑制成骨，促進破骨，最終導致OP。現(xiàn)有研究表明OSAS會促進OP[10]，OSAS患者OP發(fā)生率高于非OSAS患者，隨著OSAS患者病情加重，骨密度也顯著降低。

2 OSAS合并OP的發(fā)病機制

OSAS患者由于夜間長期處于反復(fù)缺氧的狀態(tài)，使得氧化應(yīng)激、褪黑素、瘦素、維生素D和炎癥因子等相關(guān)因素發(fā)生改變，這都會影響骨微環(huán)境失衡，增加OP風險。

2.1 間歇性缺氧

骨髓微組織環(huán)境缺氧會破壞骨形成和骨吸收二者之間的動態(tài)平衡。OSAS患者因夜間反復(fù)發(fā)生間歇性缺氧可直接影響骨微環(huán)境。骨堿性磷酸酶是成骨細胞的表型標志物之一，它能直接反映出成骨細胞的活性或功能狀況，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)缺氧激活交感神經(jīng)活動，抑制成骨細胞增值，降低骨堿性磷酸酶活性，并且缺氧進一步促進成骨細胞凋亡，導致骨形成受阻，在抑制成骨細胞的同時，促進破骨形成并增強其活性，從而導致骨密度下降，將來有發(fā)生骨質(zhì)疏松的風險。因此，臨床上認為缺氧可能是OSAS患者OP發(fā)生率高的潛在原因或促成因素[11]。有研究表明[10,12]OSAS患者的反復(fù)間歇缺氧對骨代謝產(chǎn)生負性作用，缺氧能直接導致骨細胞功能的異常和缺氧相關(guān)性疾病，如貧血和慢性肺疾病，它們和骨質(zhì)減少密切相關(guān)，破壞破骨細胞、成骨細胞和骨細胞之間的平衡[13-14]。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激通常是指過量的自由基，即活性氧和活性氮，這些自由基氧化劑與細胞的抗氧化防御之間的不平衡會導致細胞損傷[15]。OSAS患者夜間反復(fù)間歇性缺氧，其過程類似于缺血再灌注，產(chǎn)生過多的過氧化物，發(fā)生氧化應(yīng)激。一項薈萃分析報道[16]OSAS患者的氧化和抗氧化狀態(tài)之間存在不平衡。有研究結(jié)果表明[17]OSAS患者氧化應(yīng)激生物標志物增加。氧化應(yīng)激被作為是OP的致病因素，當發(fā)生氧化應(yīng)激時，由于破骨活性激活劑(RANKL)上調(diào)和破骨活性抑制劑(OPG)下調(diào)，導致破骨細胞生成增加；隨著促氧化劑的增加，成骨細胞譜系的骨祖細胞分化減少，成骨細胞活性降低，OPG產(chǎn)生明顯減少，進而導致成骨細胞凋亡，破骨細胞進一步生成，OP風險增大。在一項動物實驗中[18]，對比分析年輕、成年和老年雄性大鼠，測量血漿和右股骨均質(zhì)中氧化應(yīng)激參數(shù)，結(jié)果顯示血漿和股骨中的高級氧化蛋白產(chǎn)品水平以及丙二醛(骨質(zhì)疏松癥的前標志物)水平與股骨BMD呈負相關(guān)，血漿和股骨中的超氧化物歧化酶活性與股骨BMD呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激與骨質(zhì)流失相關(guān)。由此可推測，OSAS患者發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)可促進破骨細胞形成，從而增加OP的發(fā)生率。

2.3 褪黑素

激素調(diào)節(jié)使中樞與周圍系統(tǒng)的晝夜節(jié)律保持一致，并在骨代謝中發(fā)揮作用。當晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂時，激素分泌水平也隨之發(fā)生變化，間接影響骨代謝。褪黑素(melatonin，MT)是其中最典型的一種，它是腦松果體分泌的激素之一。首先，褪黑素的分泌具有晝夜節(jié)律，在血漿中的濃度白晝降低，夜晚升高，可有效調(diào)整睡眠-覺醒周期和改善睡眠質(zhì)量[19-20]；其次，褪黑素是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的內(nèi)源性自由基清除劑[21]；另有研究表明，褪黑素參與骨代謝的穩(wěn)態(tài)[21]，是已知的骨量[22-23]的正調(diào)節(jié)因子。褪黑素可直接影響骨代謝，誘導成骨細胞分化，抑制破骨細胞分化[24]；當晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，受光照影響褪黑素分泌減少，間接導致骨代謝異常。褪黑素還通過骨髓基質(zhì)細胞作用以促進成骨細胞生成和活性[25]，而成骨細胞通過OPG/RANKL/RANK途徑，調(diào)節(jié)破骨細胞形成和活化來抑制再吸收，進而增加骨量。褪黑素還可協(xié)同全身激素或其他分子間接調(diào)節(jié)骨代謝。王日華等[26]的研究結(jié)果表明OSAS患者夜間褪黑素水平低于健康人群且和OSAS患者的嚴重程度有關(guān)。OSAS患者長期睡眠障礙破壞正常的晝夜節(jié)律，致使褪黑素分泌減少，破壞骨代謝穩(wěn)態(tài)[27]，將會引起骨質(zhì)流失，進而誘發(fā)OP。

2.4 瘦素

瘦素(Leptin)是一種由白色脂肪細胞分泌的肽類激素，通過作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體來調(diào)控生物的行為以及新陳代謝，包括生育能力、免疫功能、骨代謝、血管生成和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等[28-30]。瘦素是調(diào)節(jié)骨細胞的關(guān)鍵因子。在骨骼中，瘦素受體通過調(diào)節(jié)成人骨髓中的間充質(zhì)基質(zhì)細胞促進脂肪生成并減少成骨，瘦素可以直接或間接調(diào)節(jié)骨量。已有研究表明，當瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于骨骼時，通過交感神經(jīng)介導抑制骨骼形成；而當瘦素在外周作用于骨骼時，通過與骨髓間充質(zhì)干細胞、成骨細胞、破骨細胞和軟骨細胞的相互作用來增加骨量[31]。瘦素作為成骨的積極調(diào)節(jié)劑[32]，促進其增殖和分化，同時，還通過減少基質(zhì)細胞中RANKL的受體激活劑，降低破骨細胞的活力來影響骨重塑。此外，它減少松質(zhì)骨，增加皮質(zhì)骨[31]，參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生機制。Nakamura等[33]的研究對1 167名絕經(jīng)后婦女進行了隨訪，結(jié)果表明長骨骨折的風險較高與血清瘦素水平降低顯著相關(guān)。Meng等[34]的雙樣本孟德爾隨機化研究納入52 140名個體，結(jié)果表明循環(huán)瘦素水平與較低的腰椎BMD有關(guān)。瘦素對不同骨骼部位BMD的影響可能與骨骼的各種成分不同相關(guān)(例如小梁和皮質(zhì)骨的不同比例)。大多數(shù)研究都報告了OSAS患者的血清瘦素水平升高[35-36]，瘦素水平通過不同的途徑對骨骼生長和新陳代謝具有重要的直接和間接影響。

2.5 維生素D缺乏

維生素D(簡稱VD)是一種脂溶性維生素，最主要的是維生素D2與D3，D2由植物中的麥角醇經(jīng)紫外線照射后轉(zhuǎn)化而來；D3由人體皮下受紫外線照射轉(zhuǎn)化而來，與陽光關(guān)系密切，故又稱“陽光維生素”[37]，這個途徑是人體維生素D最主要的來源。VD是一種非常重要的骨營養(yǎng)劑，可以調(diào)節(jié)血鈣和維持血磷水平，有助于骨骼健康。此外，VD還具有多種骨外作用，包括促進皮膚細胞生長、分化，調(diào)節(jié)免疫功能作用以及改善抑郁等。OSAS患者睡眠碎片化可導致白天嗜睡、疲勞和其他癥狀，減少戶外活動和VD的合成[38]。另外，OSAS上氣道梗阻導致的缺氧會激發(fā)交感神經(jīng)活動，可部分抑制迷走神經(jīng)活動，進而影響胃腸道蠕動和胃腸道激素分泌，破壞VD的吸收和代謝。Sadaf等[27]報道，病例組的平均VD水平明顯低于對照組，AHI與血清VD水平呈負相關(guān)，隨著OSAS的嚴重程度增加，BMD降低。Lee等[39]研究表明，與對照組相比，OSAS患者的血清25(OH)D水平相對不足，隨著睡眠呼吸暫停嚴重程度的增加，該水平逐漸惡化，25(OH)D在誘導骨細胞分化、抑制破骨細胞生成方面具有重要作用[40]。但Yassa等[41]的研究中發(fā)現(xiàn)OSAS的嚴重程度與血清維生素D無關(guān)。諸多研究[23,42]表示，OSAS患者患VD缺乏癥的風險很大。補充足夠的鈣和VD不僅可以改善睡眠問題，還有助于骨骼健康，降低骨折發(fā)生率，因此，臨床上需及時補充VD，并加強監(jiān)測OSAS患者VD水平，篩查骨質(zhì)疏松。

2.6 炎癥因子

炎癥因子是由免疫及免疫相關(guān)細胞產(chǎn)生的一類高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)[43]。研究表明，OSAS可以被看作是一種全身性炎癥性疾病，如IL-6、IL-8、TNF-α和CRP[44]，這些因子可通過RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的生成、分化。炎癥被認為是幾種慢性疾病的危險因素，如心血管疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、OP和慢性腎臟病[45-46]。在慢性間歇性缺氧環(huán)境下促炎因子被激活，破壞RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，導致骨質(zhì)流失和減少。OP最新的機制概念認為，當骨中的微裂紋完全修復(fù)時，即使并未發(fā)生明顯的全身癥狀(沒有或輕微)的情況下，它們具有彌漫性和重復(fù)性，形成慢性炎癥狀態(tài)，使病變無法完全修復(fù)和進行性骨質(zhì)減少，因此，OP與任何慢性、低級別的炎癥狀況密切相關(guān)。炎癥因子可抑制成骨細胞發(fā)生和減少破骨細胞凋亡，其水平的不平衡可導致骨質(zhì)流失，如IL-6可刺激細胞產(chǎn)生核因子κB配體的受體激活劑，間接促進破骨細胞的分化和活化，減少骨質(zhì)；TNF-α直接增強骨細胞中的RANKL表達和硬化蛋白表達，增加破骨細胞的形成[47]。一項前瞻性對照試驗結(jié)果表明[48]OSAS患者中血漿TNF-α和IL-6水平增加，顯示促炎狀態(tài)。全身炎癥反應(yīng)被認為可能是OSAS和OP共病發(fā)生的關(guān)鍵點，OSAS患者的睡眠障礙增加促炎分子的釋放，使骨平衡喪失，造成骨質(zhì)流失，進而引發(fā)OP。

3 小結(jié)

綜上所述，OSAS可促進OP的發(fā)展，二者之間的關(guān)系密切，受多種因素影響。OSAS患者長期夜間反復(fù)缺氧，導致氧化應(yīng)激發(fā)生，破壞骨平衡，直接或間接增加OP風險。目前OSAS與OP之間的相關(guān)病理機制、危險因素還在不斷深入研究。臨床工作中醫(yī)護人員在治療OSAS的同時，需注意對OP的篩查及預(yù)防，旨在提高我國老年人對該疾病的認知，改善自身生活質(zhì)量以及減輕家庭、社會和國家的經(jīng)濟與醫(yī)療負擔。