李汶玲，王琳，趙小菊

0 前言

抑郁癥是一種常見的神經(jīng)精神障礙性疾病[1]，調(diào)查顯示[2]，世界上約3.8%的人口受到抑郁癥的影響，全球大約有2.8億的人患有抑郁癥。抑郁癥的終身患病率高達15%左右[3]，致殘率高，其中有15%～25%的抑郁癥患者死于自殺[4]，因此抑郁癥被世界衛(wèi)生組織列為全球致殘的最主要單一因素；預(yù)計到2030 年將成為全球經(jīng)濟負擔的第一大疾病[5]。抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)的心情低落、快感缺失，但大約66%的患者還會出現(xiàn)軀體化癥狀[6]。軀體化癥狀是指身體出現(xiàn)各種不適癥狀，而這些不適癥狀不能用現(xiàn)有的疾病過程來合理解釋[7]。研究發(fā)現(xiàn)軀體化癥狀可以作為精神疾病的表現(xiàn)而發(fā)生，它一般是無法解釋的，可以發(fā)生在身體的任何部位或任何系統(tǒng)，其中最常見的癥狀是疼痛、乏力、虛弱、頭暈、呼吸困難、心悸、胃腸道不適、感覺異常、耳鳴和性功能障礙[8]。一般患者就診時會選擇內(nèi)科門診，因此極易發(fā)生漏診與誤診[9]，且有研究表明[10]伴有軀體化癥狀的抑郁癥患者預(yù)后往往較差。因此，了解抑郁癥軀體化癥狀的發(fā)病機制對疾病的診斷以及治療非常重要。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的逐漸發(fā)展，靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各個疾病中[11-12]，如抑郁癥、腦卒中、阿爾茨海默病等。本文就抑郁癥伴軀體化癥狀患者的腦結(jié)構(gòu)與rs-fMRI 研究進展進行綜述，以期為疾病的預(yù)防、早期診斷和精準治療提供重要依據(jù)。

1 抑郁癥伴軀體化癥狀的腦結(jié)構(gòu)研究

基于體素的形態(tài)學測量（voxel-based morphometry,VBM）是基于體素水平對全腦或局部腦結(jié)構(gòu)的改變進行定量測量的一種常見方法[13]。它克服了常規(guī)核磁在測量腦形態(tài)學改變的局限性，目前該方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于多種疾病腦結(jié)構(gòu)的分析中[14-15]。在之前的研究中[16-17]普遍認為灰質(zhì)變化往往與神經(jīng)損傷相對應(yīng)。VALET 等[18]采用VBM 的研究方法，發(fā)現(xiàn)在患有疼痛障礙的女性患者中前額葉、扣帶皮層和島葉皮層的灰質(zhì)密度明顯減少。DELVECCHIO 等[19]采用VBM的研究方法，發(fā)現(xiàn)在軀體障礙的患者中下丘腦、左梭狀回、左額下回、左后扣帶回和右側(cè)杏仁核的灰質(zhì)體積減小。之前的研究表明[20-21]，額葉皮質(zhì)、島葉皮層、扣帶皮層在處理疼痛中起關(guān)鍵作用，并在情緒和情緒狀態(tài)對疼痛體驗的放大和加劇中發(fā)揮重要作用。這說明軀體化癥狀可能與疼痛處理過程和情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng)相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。軀體化癥狀可以發(fā)生在各個系統(tǒng)、部位，其中大約30%～70%的患者都伴有胃腸道癥狀[22]，較嚴重的胃腸道癥狀往往抑郁較嚴重且預(yù)后較差[23]。LIU 等[24]采用VBM 的研究方法，發(fā)現(xiàn)在抑郁癥伴有胃腸道癥狀的患者中雙側(cè)額中回、中央前回、右側(cè)額上回的灰質(zhì)體積降低，同時發(fā)現(xiàn)伴有胃腸道癥狀患者的抑郁嚴重程度更高?，F(xiàn)有關(guān)于抑郁癥軀體化癥狀患者腦結(jié)構(gòu)的研究中大多數(shù)研究都集中在灰質(zhì)改變上，而對白質(zhì)改變的研究較少。有研究表明[25-26]，腦白質(zhì)連接灰質(zhì)區(qū)域并攜帶神經(jīng)元的沖動，腦白質(zhì)的改變可能反映了與行為、認知和情緒異常相關(guān)的神經(jīng)回路受損。ZHAO 等[27]用計算解剖工具箱（CAT12）分析全腦白質(zhì)體積變化，發(fā)現(xiàn)抑郁癥軀體化癥狀患者右側(cè)額下回的白質(zhì)體積顯著升高，左側(cè)下縱束的白質(zhì)體積顯著降低。上述研究表明，采用不同的研究方法均發(fā)現(xiàn)抑郁癥軀體化癥狀患者的腦結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了異常。在之后的研究中可以結(jié)合更多的研究方法對抑郁癥軀體化癥狀患者腦結(jié)構(gòu)變化進一步研究。

2 抑郁癥伴軀體化癥狀的腦功能研究

近年來，rs-fMRI 的研究方法已經(jīng)從局部延伸至全腦的研究，可以分為功能分離與功能整合。功能分離主要反映局部腦區(qū)的腦功能活動，包括低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）、分數(shù)低頻振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）、局 部 一 致 性（regional homogeneity, ReHo）；功能整合主要反映局部腦區(qū)與其他腦區(qū)之間的相互作用，主要包括功能連接（functional connectivity, FC）、度中心性（degree centrality, DC）、獨立成分分析（independent com-ponent analysis, ICA）及基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析。

2.1 抑郁癥伴軀體化癥狀的局部腦功能研究

ALFF 是通過體素的活動強度來反映腦區(qū)之間信號活動強度，升高則表明腦區(qū)自發(fā)功能活動增強[28]，降低則表明腦區(qū)自發(fā)活動減弱。fALFF 是在ALFF 基礎(chǔ)上對其標準化的分析方法，該方法能有效抑制非特定的噪聲分量，可以提高檢測的敏感度與特異度[29]。ReHo 是通過肯德爾一致性系數(shù)來衡量局部腦區(qū)某一體素與其鄰近體素時間序列的同步性，進而反映局部腦區(qū)的功能活動，ReHo 升高提示神經(jīng)元活動時間上趨向于同步，降低提示神經(jīng)元活動時間上趨向于無序[30]。

YAN等[31]采用ALFF的研究方法，發(fā)現(xiàn)抑郁癥伴軀體化癥狀的患者右側(cè)顳下回的ALFF 值增加，右側(cè)眶部額下回與左側(cè)丘腦的ALFF值減小。這說明右側(cè)眶部額下回和顳下回的異?；顒涌赡苁且钟舭Y伴軀體化癥狀患者的神經(jīng)機制。但是在該研究中沒有完全排除藥物對大腦活動的影響。LIU 等[32]納入的抑郁癥伴軀體化癥狀的患者均為首發(fā)且未經(jīng)藥物治療，并采用ALFF 與ReHo 相結(jié)合的研究方法，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥軀體化癥狀患者中央前回、中央后回和中央旁回的ALFF 與ReHo 顯著降低，且上述腦區(qū)的ALFF 與ReHo 值與抑郁癥狀和軀體化癥狀的嚴重程度呈負相關(guān)，即抑郁癥狀和軀體化癥狀越嚴重，中央前回、中央后回和中央旁回的ALFF 和ReHo 值越低。OU 等[33]采用ReHo的研究方法納入首發(fā)未經(jīng)治療的抑郁伴軀體化癥狀患者，發(fā)現(xiàn)患者的左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層及前扣帶皮層的ReHo 增加，采用支持向量機模型對上述腦區(qū)進行分析時，敏感度與特異度均大于70%，這說明左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層及前扣帶皮層中升高的ReHo 值可以作為區(qū)分抑郁癥軀體化癥狀患者與健康對照組的潛在標志物。XU 等[34]納入首發(fā)未經(jīng)治療的抑郁癥軀體化癥狀患者，并依據(jù)中醫(yī)中的“陰陽理論”將患者分為陰型與陽型，研究發(fā)現(xiàn)無論抑郁癥軀體化癥狀患者的中醫(yī)分型為陽性或陰性，患者的腦區(qū)ALFF 均發(fā)現(xiàn)了差異，具體表現(xiàn)為左側(cè)頂下小葉的ALFF增加，左側(cè)舌回的ALFF降低。YAN等[35]納入伴有胃腸道癥狀的首發(fā)抑郁癥患者，采用ReHo 的研究方法，發(fā)現(xiàn)伴有胃腸道癥狀的抑郁癥患者與健康對照組相比右側(cè)頂下小葉、雙側(cè)補充運動區(qū)的ReHo增加，右側(cè)后扣帶皮層、雙側(cè)楔葉、左側(cè)枕中回的ReHo 降低。FU 等[36]對納入的首發(fā)未經(jīng)治療的抑郁癥軀體化癥狀患者采用fALFF的研究方法，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)額上回及額中回的fALFF 增高，內(nèi)側(cè)前額葉皮層的fALFF降低。在之前的一項研究中[37]，也在抑郁癥軀體化癥狀患者中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)側(cè)前額葉皮層的異?；顒印Ｔ谏鲜龃嬖诋惓；顒拥哪X區(qū)中內(nèi)側(cè)前額葉皮層、后扣帶皮層、頂下小葉是默認模式網(wǎng)絡(luò)（default-mode network, DMN）的核心區(qū)域。DMN 是互連的并且在解剖學上定義的大腦區(qū)域集，主要負責代表自我參照、情緒處理、記憶、自發(fā)認知和意識方面的大腦基線狀態(tài)[38]。因此，DMN 的異?；顒涌赡苁且钟舭Y伴軀體化癥狀的重要發(fā)病機制。研究表明，抑郁癥的女性患者多于男性患者[39]，造成這種差異的原因可能是女性有特殊的生理及心理特征。YAO 等[40]利用ALFF 研究男性與女性抑郁癥患者之間腦區(qū)的活動差異，發(fā)現(xiàn)男性抑郁癥患者左側(cè)中央后回和右側(cè)顳上回的ALFF值增高，左側(cè)顳上回和左側(cè)額上回的ALFF 值降低。GENG等[41]采用ReHo研究男性與女性抑郁癥伴軀體化癥狀患者之間的差異腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)女性患者的右側(cè)顳上回的ReHo 增加，右側(cè)額中回的ReHo 降低；男性患者左側(cè)額下回三角部ReHo 增加。張小柳等[42]采用ALFF與ReHo相結(jié)合的方法研究女性抑郁癥伴軀體化癥狀患者腦區(qū)的異?；顒樱l(fā)現(xiàn)患者左側(cè)前扣帶回及右側(cè)梭狀回的ReHo增高，右側(cè)楔前葉、左側(cè)額中回及左側(cè)枕中回ReHo 降低；在左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層,和左側(cè)額中回的ALFF 值增大，而在右側(cè)殼核及右側(cè)顳下回的ALFF值降低。上述研究表明性別差異效應(yīng)導(dǎo)致的腦區(qū)異?；顒訉σ钟舭Y軀體化癥狀的發(fā)病機制復(fù)雜化起著不可忽視的作用，而這種差異性也可以用于解釋男女在發(fā)病率上的差異。

2.2 抑郁癥伴軀體化癥狀的全腦功能研究

功能連接（functional connectivity, FC）是先將一個或多個腦區(qū)作為感興趣區(qū)（region of interest, ROI），探索其與其他ROI 或全腦體素時間序列之間的相關(guān)性[43]。體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）通過計算大腦一側(cè)半球某一體素與對側(cè)半球?qū)?yīng)體素之間的功能連接強度來衡量兩半球之間的同步性[44]。

DING 等[45]以小腦為ROI，發(fā)現(xiàn)抑郁癥軀體化癥狀患者小腦與DMN 之間的FC 增加，采用支持向量機模型進行驗證時均發(fā)現(xiàn)較好的敏感度與特異度。之前的一項研究[46]也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。LIU 等[47]采用VMHC 的研究方法，發(fā)現(xiàn)抑郁癥軀體化癥狀患者包括額中回、楔前葉、頂下小葉和后扣帶皮層在內(nèi)的DMN有顯著的不同。在上面關(guān)于抑郁癥軀體化癥狀患者全腦功能的研究中ROI 的選擇是基于文獻進行的。YAN 等[48]進行ALFF 分析，然后以ALFF 顯著變化的腦區(qū)為ROI，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)眶部額下回與左側(cè)頂下小葉之間的FC 降低。XU 等[34]也以ALFF 顯著差異腦區(qū)為ROI，發(fā)現(xiàn)陰型抑郁癥伴軀體化癥狀患者左側(cè)頂上回與左側(cè)頂下小葉之間的FC降低；陽性抑郁癥伴軀體化癥狀患者左側(cè)頂下小葉與角回之間的FC增加，右側(cè)顳中回與右側(cè)舌回與梭狀回之間的FC降低。DU等[49]研究發(fā)現(xiàn)抑郁軀體化癥狀患者右側(cè)楔前葉的DC顯著降低并以此區(qū)域為ROI，發(fā)現(xiàn)右側(cè)楔前葉與DMN 之間的FC增加，與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和顯著網(wǎng)絡(luò)之間的FC降低。在上面的研究中抑郁癥軀體化癥狀患者均發(fā)現(xiàn)了DMN 與其他腦區(qū)之間的連接性變化。進一步說明了DMN 的異?；顒邮且钟舭Y軀體化癥狀患者的重要神經(jīng)機制。

YU 等[50]以扣帶回為ROI，發(fā)現(xiàn)抑郁癥軀體化癥狀患者扣帶回與右側(cè)中央后回與右側(cè)顳上回之間的FC降低且與軀體化癥狀量表之間呈負相關(guān)，即差異腦區(qū)之間的連接性越低，患者的軀體癥狀越嚴重。在之前的一項研究中[51]也得出了相似的結(jié)論。之前的研究[52-53]表明扣帶回接收來自顳葉的信息與情緒的加工和軀體化癥狀的產(chǎn)生有關(guān)，故抑郁癥軀體化癥狀患者的神經(jīng)機制可能與扣帶回與顳上回之間的連接性異常有關(guān)。ZU 等[54]以杏仁核為ROI，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥軀體化癥狀患者杏仁核與腦島和顳上回之間的FC 降低，且杏仁核與腦島之間的FC 與體化癥狀量表之間呈負相關(guān)。ZHANG 等[55]以腦島為種子點，發(fā)現(xiàn)腦島與右側(cè)眶額葉皮層之間的FC 降低，且與軀體化癥狀量表之間呈負相關(guān)。之前的研究[56]表明腦島參與了情緒和軀體癥狀的處理。上述研究中發(fā)現(xiàn)了腦島與其他腦區(qū)之間FC 的異常，故抑郁癥軀體化癥狀患者的神經(jīng)機制可能與腦島的異?；顒佑嘘P(guān)。上述研究表明較弱的連接性往往與較重的軀體化癥狀相關(guān)，這為日后減輕患者軀體化癥狀從而改善預(yù)后提供了新的治療思路。

3 小結(jié)與展望

抑郁癥軀體化癥狀的發(fā)病機制是復(fù)雜多樣的。本文綜述了抑郁癥軀體化癥狀現(xiàn)有的MRI研究，研究表明該疾病的腦結(jié)構(gòu)及腦功能的變化涉及包括DMN在內(nèi)的多個腦區(qū)，這些改變可以作為診斷與評估治療效果的影像學標志物。然而，無論是腦結(jié)構(gòu)還是腦功能的研究結(jié)果均不完全一致，其可能的原因首先是研究方法、藥物及疾病的嚴重程度存在差異，其次樣本量過小也會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。在今后的研究中應(yīng)擴大樣本量并排除其他因素，以更好地了解疾病的神經(jīng)機制從而為臨床精準治療提供更多的信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王琳設(shè)計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了甘肅省中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床醫(yī)學研究中心2021 年開發(fā)基金的資助；李汶玲起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；趙小菊獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。