周利娟，諸彭偉，曹 梅，程真梅，吳嶠微，李 勇

(無錫市兒童醫(yī)院 兒呼吸科，江蘇 無錫 214023)

在兒科臨床工作中，膿毒癥十分常見，而且病情進展迅速，是兒童病情危重及死亡的主要原因，受到兒科醫(yī)師的高度關(guān)注。正確識別及鑒別兒童膿毒癥是兒科醫(yī)師的重要技能。血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞體積分布寬度(red blood cell distributionwidth，RDW)、血漿D-二聚體(D-dimer，DD)對兒童膿毒癥的病情判斷有重要意義，血清鐵蛋白(serum ferritin， SF)在兒童膿毒癥中的作用也逐漸被重視[1-2]。本研究回顧性分析膿毒癥患兒Hb、RDW、DD、SF的變化，探討相關(guān)機制，為兒童膿毒癥的識別及評估提供價值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2015年7月至2022年6月入住無錫市兒童醫(yī)院的膿毒癥患兒173例進行回顧性分析，男性87例，女性86例，平均年齡為(3.7±1.3)歲，為各器官細菌感染兒童，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、胃腸炎、尿路感染、腦膜炎、外科腹腔感染、眼蜂窩織炎、血流感染等。排除引起Hb、RDW、DD、SF異常的非細菌感染性疾病，如血液系統(tǒng)疾病、川崎病、傳染性單核細胞增生癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝臟疾病等。

1.2研究方法 以小兒危重病例評分(pediatric clinicaI illness score，PCIS)分組，總共100分，PCIS>80分為非危重組，PCIS在71～80分為危重組，PCIS<71分為極危重組[3]；以臨床預(yù)后分為死亡組、存活組；膿毒癥符合《兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(2015版)》中的診斷標準，根據(jù)病情將膿毒癥患兒分為膿毒癥組、膿毒性休克組，膿毒性休克以膿毒癥導致了組織灌注不足、心血管功能異常為診斷標準[4]。入院第1天治療前采集外周靜脈血，最短時間內(nèi)送檢，采用SYSMEX-800i全自動血細胞分析儀檢測Hb、RDW；采用ACL-TOP700全自動血凝儀檢測DD；采用Beckman Coulter UniCelDXI800全自動微粒子化學發(fā)光儀檢測SF。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，批準編號：WXCH2022-01-034，患兒監(jiān)護人均知情同意并簽署知情同意書。

2 結(jié) 果

2.1不同危重程度膿毒癥指標比較及相關(guān)性分析 173例膿毒癥患兒，非危重組82例，危重組64例，極危重組27例；隨危重程度增加，Hb逐漸降低，RDW、DD、SF逐漸增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。相關(guān)性分析結(jié)果：Hb與RDW、DD、SF均呈負相關(guān)(r=-0.527、-0.629、-0.732，P<0.05)，RDW與DD正相關(guān)(r=0.587，P<0.05)，SF與RDW、DD均正相關(guān)(r=0.513、0.697，P<0.05)。

2.2死亡組與存活組指標比較 173例膿毒癥患兒，死亡21例，存活152例；死亡組Hb較存活組低，RDW、DD、SF較存活組高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表1 3組膿毒癥患兒第1天指標比較

表2 死亡組與存活組膿毒癥患兒指標比較

2.3膿毒癥組與膿毒性休克組指標比較 膿毒癥組124例，膿毒性休克組49例；膿毒癥組Hb較膿毒性休克組高，RDW、DD、SF較膿毒性休克組低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 膿毒癥組與膿毒性休克組患兒指標比較

3 討 論

兒童膿毒癥備受臨床關(guān)注，其引發(fā)的機體免疫紊亂、組織損傷累及全身，病情進展迅速，可造成多器官功能損傷、衰竭[5]。而膿毒癥缺乏特異性，以多種臨床表現(xiàn)綜合定義，即使病情危重，進展至休克、DIC、多臟器功能衰竭，識別亦有一定難度，嚴重時可延誤診治，造成不良后果。因此，兒科醫(yī)師的準確識別、合理評估、有效干預(yù)至關(guān)重要，而客觀、靈敏、方便的實驗室指標提供了相應(yīng)價值。

紅細胞內(nèi)含有Hb，Hb內(nèi)吡咯基圍繞的Fe2+可與O2結(jié)合，此形式結(jié)合的O2約占總氧的98.5%，對O2的運輸起主要作用[6]。膿毒癥時病原微生物及炎癥損傷紅細胞膜，單核-吞噬細胞活化，吞噬受傷紅細胞，縮短紅細胞存活期，另外由于微循環(huán)障礙、鐵吸收障礙、骨髓損傷、促紅細胞生成素減少、血液稀釋等因素，Hb會降低，且降低程度與炎癥反應(yīng)程度正相關(guān)。有研究證實膿毒癥循環(huán)不穩(wěn)定患者90 d病死率與第1次Hb水平負相關(guān)，Hb水平為細菌感染所致休克患者90 d預(yù)后的獨立影響因素，補充Hb可降低膿毒性休克患者的死亡率[7]。

RDW作為反映紅細胞大小變異的指標，已用于多種疾病的病情評估。細菌感染所致的膿毒癥，改變了微循環(huán)的結(jié)構(gòu)組成，缺血缺氧、血流沖刷、血管及血栓擠壓、纖維條索割裂、免疫細胞、炎癥因子、酸中毒、骨髓造血紊亂等，均使紅細胞體積變異增大、RDW值增高，因此RDW可反映膿毒癥微循環(huán)狀況，成為兒童膿毒癥預(yù)后的獨立評估指標[8]。

DD作為纖維蛋白纖溶產(chǎn)物，具有抗凝生理作用，但DD更大的作用在于對凝血、纖溶的分析、評估。膿毒癥DD水平的上升提示微循環(huán)內(nèi)血栓形成并出現(xiàn)了纖溶活動，這對清除病原體及壞死細胞、組織再生及修復(fù)、微血管再通有利。但是在感染失控、組織損傷嚴重、營養(yǎng)不良、基礎(chǔ)疾病等情況下，凝血、纖溶無法控制，可導致微循環(huán)無法再通，微血管壁破潰出血，引起微循環(huán)衰竭。因此DD也是膿毒癥微循環(huán)的反映指標，DD持續(xù)高水平，與兒童膿毒癥危重程度及高死亡率密切相關(guān)。

人體鐵總含量在3～5 g，Hb鐵占比最高，約60%～70%，肌肉肌紅蛋白鐵約占15%，酶、輔酶因子、轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白中的鐵約占1%，以上均為功能鐵。SF由肝細胞、單核-吞噬細胞等合成，由脫鐵鐵蛋白和Fe3+組成SF或含鐵血黃素，SF貯鐵能力強大，一個SF分子可容納4500個鐵原子，貯存在肝、脾、骨髓的單核-吞噬細胞內(nèi)，稱為貯存鐵，功能鐵不足時，貯存鐵被分解、釋放。SF已用于多種疾病的診斷及病情評估，如嗜血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血液疾病、肝臟疾病、腫瘤等[9]。SF在兒童膿毒癥中的價值也受到關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)SF水平與兒童膿毒癥病情和死亡率密切相關(guān)[10]。膿毒癥患兒治療有效，SF隨之下降，如維持高水平，是病情危重的表現(xiàn)，因此SF可作為兒童膿毒癥嚴重程度、療效及預(yù)后的評估指標[11]。

本研究結(jié)果與既往研究基本相似，膿毒癥患兒隨病情危重程度增加，Hb逐漸降低，RDW、DD、SF逐漸增高；死亡患兒Hb較存活患兒低，RDW、DD、SF較存活患兒高。另外還有一些新的發(fā)現(xiàn)，Hb隨RDW、DD升高而降低，RDW隨DD升高而升高，SF隨Hb降低而升高，隨RDW、DD升高而升高；膿毒癥患兒Hb較膿毒性休克患兒高，RDW、DD、SF較膿毒性休克患兒低。這些新發(fā)現(xiàn)的機制值得研究。

既往文獻統(tǒng)計，再生障礙性貧血SF最高可達1200 μg/L，急性淋巴細胞白血病SF最高可達1800 μg/L，HPS可達2000～4000 μg/L[12]。本研究中膿毒性休克患兒SF在500～600 μg/L，提示兒童膿毒癥SF增高的程度遠不如惡性血液病、免疫風濕性疾病[13]。膿毒癥時微循環(huán)障礙、缺氧、酸中毒、炎癥可導致DD、RDW上升和紅細胞損傷，DIC時尤為明顯，損傷的紅細胞可發(fā)生裂解、溶解，釋放出Hb，損傷紅細胞和Hb被中性粒細胞或單核-吞噬細胞吞噬、溶解，造成Hb下降。Hb被分解為珠蛋白和血紅素，血紅素被細胞內(nèi)微粒體血紅素氧化酶分解出鐵，除此之外，組織細胞損傷，肌紅蛋白、含鐵酶降解，細菌溶解也會釋放出鐵。膿毒癥時游離鐵和炎癥因子可誘導肝細胞及其他細胞合成和分泌更多的脫鐵鐵蛋白，與鐵結(jié)合，形成更多的SF。此外，膿毒癥的微循環(huán)損傷，可引起單核-吞噬細胞、肝細胞、中性粒細胞受損或崩解，細胞內(nèi)SF進入血漿，血液SF水平升高。

膿毒癥和HPS均涉及瀑布樣炎癥反應(yīng)，均有微循環(huán)障礙，紅細胞損傷，單核-吞噬細胞活化，多種含鐵細胞及物質(zhì)的吞噬。既往研究顯示膿毒性休克患兒與HPS患兒Hb均處于低水平，RDW、DD均處于高水平，提示兩種疾病微循環(huán)均受到了嚴重的損傷，造成的紅細胞損傷相似，但是二者的SF卻出現(xiàn)了較大差異，膿毒性休克SF增高幅度遠低于HPS患兒，這可能因為二者的發(fā)病機制不同所致。膿毒癥時隨著危重程度增加，DD逐漸升高，微循環(huán)障礙加重，破損紅細胞的數(shù)量逐漸增多，RDW上升，單核-吞噬細胞則被有序激活，數(shù)量及功能在可控范圍內(nèi)，僅僅吞噬、分解受損含鐵細胞及物質(zhì)，主要是損傷紅細胞及Hb，導致Hb下降、SF增高，因此膿毒癥SF主要來源于微循環(huán)障礙損傷的紅細胞[14-15]。而HPS的單核-吞噬細胞異常激活，數(shù)量明顯增多，功能過度亢進[16]，除微循環(huán)障礙損傷紅細胞外，正常紅細胞或含鐵物質(zhì)(Hb或肌紅蛋白)亦被過度消化、分解，Hb下降比膿毒癥更明顯，釋放出比膿毒癥更多的鐵離子，機體為了代償存儲鐵，從而產(chǎn)生比膿毒癥更多的SF。

因此Hb、RDW、DD、SF相互協(xié)同、相互印證，對兒童膿毒癥的病情及預(yù)后評估起到了一定作用。兒童膿毒癥的Hb降低程度及SF增高程度遠不如惡性血液病、免疫風濕性疾病，這有利于膿毒癥和惡性血液病、免疫風濕性疾病的鑒別。